柴胡加龙骨牡蛎汤
(《伤寒论》)
【异名】柴胡龙骨牡蛎汤(《伤寒总病论》卷3)。
【组成】柴胡四两(12g) 龙骨 生姜(切) 人参 桂枝(去皮) 茯苓各一两半(各4．5g) 半夏二合半(洗)(10g) 黄芩一两(3g) 铅丹一两半(1g) 大黄二两(6g) 牡蛎一两半(熬)(4．5g) 大枣六枚(擘)
【用法】上十二味，以水八升，煮取四升，内大黄，切如棋子，更煮一两沸，去渣。温服一升(现代用法：先煮前十一味，再入大黄微煮，分四次服)。
【功用】和解少阳，通阳泄热，重镇安神。
【主治】伤寒下后，邪陷正伤证。胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧。
【病机分析】本方证系伤寒八、九日，推知当有胸胁胀满，纳呆呕恶，或口苦，咽干，目眩等少阳证，当以小柴胡汤和解之，医者却误用下法，以致邪热内陷，又伤及正气。胸满未解，为邪仍在少阳，热扰心神，则见烦惊谵语；下后膀胱气化失司，则见小便不利；而一身尽重，不可转侧，是为下后气虚，气机不畅所致。病属虚实夹杂之证。
【配伍意义】本方实为小柴胡汤原量减半、去甘草，加龙骨、牡蛎、铅丹、大黄、桂枝、茯苓组成，由于病邪仍在少阳，故取小柴胡汤之意以内解外清，扶正祛邪。其中柴胡、黄芩配伍，和解少阳之邪；半夏、生姜相合，以和胃降逆；人参与大枣益气扶正。另加龙骨、牡蛎、铅丹以镇惊安神，该三药均有重镇安神之功。《名医别录》卷1、《药性论》卷3分别曰：龙骨“养精神，定魂魄，安五脏”；“逐邪气，安心神”。《神农本草经》卷1记载牡蛎：“主惊恚怒气”；而《神农本草经》卷3则云铅丹治“惊痫癫疾”，三味配伍，相得益彰。大黄气味重浊，泻热通腑，《本草纲目·草部》卷17谓其善治“实热燥结，潮热谵语”，使热清神自安。桂枝、茯苓通阳化气而利小便，《本经疏证》卷4分析桂枝“其用之道有六：曰和营，曰通阳，曰利水，曰下气……”；《神农本草经》卷1、《本草衍义》卷13分别言茯苓“利小便”；“此物利水之功多”。再者，大黄、茯苓还能使邪气从二便分消。诸药合用，既能和少阳，泻邪热，又可扶正气，镇正神，利小便，实有表里并治，虚实兼顾之妙。
【临床运用】
1．证治要点 本方主治伤寒邪陷少阳，枢机不利，表里俱病，虚实夹杂。临床以胸满、烦惊、身重为证治要点。
2．加减法 胸胁刺痛，便秘色黑，舌紫暗者，为气郁血滞，加桃仁、红花、赤芍、川芎、香附、青皮；心烦易怒，面红目赤，为肝经火旺，去人参、桂枝、生姜、大枣，加龙胆、栀子、车前子、泽泻、木通、生地黄；癫狂逆乱，语无伦次，眩晕，喉中痰鸣，便秘，舌苔厚腻，为痰浊蒙蔽清窍，去桂枝、人参、生姜，加礞石、沉香、铁落、石菖蒲；急躁易怒，面色嫩红，日暮潮热，虚烦不得眠，舌绛尖赤，去桂枝、大黄，加黄连、阿胶、鸡子黄、芍药、百合、生地黄。
3．现代以本方辨证用于精神分裂症、癫痫、失眠、抑郁症、焦虑症、神经官能症、心律失常、甲状腺功能亢进、围绝经期综合征、肌肉痉挛、糖尿病、高血压、耳源性眩晕、阳痿、脱发等。
【使用注意】本方中含有铅丹，其成分为四氧化三铅，久用易致蓄积中毒，造成血红蛋白合成障碍，故应慎用，且不宜久服。
【源流发展】柴胡加龙骨牡蛎汤载于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第107条，系从小柴胡汤加减而来。在主治证方面，后世有所扩大。《杂病广要》卷20将本方用于“癫痫”。今人王琦在《伤寒论讲解》中总结为“已被国内外广泛用于治疗癫痫、高血压、甲亢、眩晕、圆形脱发、不寐、梅尼埃病等。”关于本方的组成，《太平圣惠方》卷9赤茯苓汤，即柴胡加龙骨牡蛎汤去有毒之铅丹，加橘皮、甘草，以增理气和胃补益之功，其主治证则与本方相同。
【疑难阐释】关于方中铅丹、牡蛎 铅丹有毒，其主要成分为Pb3O4，《本草发挥》载本品“味辛，微寒，有毒”，处方时须布包入煎。临床曾有服用本品而致铅中毒的报道，因此不能长期服用。至于铅丹的用量，据《中药学》教材(第6版)规定：入丸散服，每次0．3～0．6g。故剂量宜小。铅虽能在体内蓄积而引起中毒，造成血红蛋白合成障碍，但若用之量小，又配伍大黄通下，促使铅毒排泄，可不致中毒，同时注意用药不可超过1周。近年用此方者，多以磁石、生铁落、代赭石或朱砂代之。本方所用牡蛎亦用生者，但近有报道服用生牡蛎引起中毒者，可能系动物留壳去肉不净，或壳上带有病原体及神经毒素所致(安徽中医学院学报，1988，2：22)。因此，宜清洗干净后再入药。
【方论选录】
1．成无己：“伤寒八、九日，邪气已成热，而复传阳经之时，下之虚其里而热不除。胸满而烦者，阳热客于胸中也；惊者，心恶热而神不守也；小便不利者，里虚津液不行也；谵语者，胃热也；一身尽重不可转侧者，阳气内行于里，不营于表也。与柴胡汤以除胸满而烦，加龙骨、牡蛎、铅丹，收敛神气而镇惊；加茯苓以行津液、利小便；加大黄以逐胃热、止谵语；加桂枝以行阳气而解身重。错杂之邪，斯悉愈也。”(《注解伤寒论》卷3)
2．柯琴：“伤寒八、九日不解，阳盛阴虚，下之应不为过，而变症蜂起者，是未讲于调胃承气之法，而下之不得其术也。胸满而烦，小便不利，三阳皆有是症。而惊是木邪犯心；谵语是热邪入胃；一身尽重，是病在阳明而无气以动也；不可转侧，是关少阳而枢机不利也。此为少阳、阳明并病，故取小柴胡之半，以转少阳之枢；辅大黄之勇，以开阳明之阖；满者忌甘，故去甘草；小便不利，故加茯苓；惊者须重以镇怯，铅秉乾金之体，受癸水之气，能清上焦无形之烦满，中焦有形之热结，炼而成丹，不特入心而安神，且以入肝而滋血矣；龙骨重能镇惊而平木；蛎体坚不可破，其性守而不移，不特静可以镇惊，而寒可以除烦热，且咸能润下，佐茯苓以利水，又能软坚，佐大黄以清胃也；半夏引阳入阴，能治目不瞑，亦安神之品，故少用为佐；人参能通血脉，桂枝能行营气，一身尽重不可转侧者，在所必须，故虽胸满谵语而不去也。此于柴胡方加味而取龙蛎名之者，亦以血气之属，同类相求耳。”(《伤寒来苏集·伤寒附翼》卷下)
3．王子接：“足经方治手经病者，参、苓、龙、牡、铅丹入足经而可转行于手经者也。手少阴烦惊，从足太、少阳而来，故仍从柴、桂立方。邪来错杂不一，药亦错杂不一以治之。柴胡引阳药升阳，大黄领阴药就阴；人参、炙草助阳明之神明，即所以益心虚也；茯苓、半夏、生姜启少阳三焦之枢机，即所以通心机也；龙骨、牡蛎入阴摄神，镇东方甲木之魂，即所以镇心惊也；龙、牡顽钝之质，佐桂枝即灵；邪入烦惊，痰气固结于阴分，用铅丹即坠。至于心经浮越之邪，借少阳枢转出于太阳，即从兹收安内攘外之功矣。”(《绛雪园古方选注》卷上)
4．吴仪洛：“此汤治少阳经邪犯本之证，故于本方(指小柴胡汤)中除去甘草减大枣上行阳分之味，而加大黄行阴以下夺其邪，兼茯苓以分利小便，龙骨、牡蛎、铅丹以镇肝胆之怯，桂枝以通血脉之滞也。与救逆汤同义，彼以龙骨、牡蛎镇太阳经火逆之神乱，此以龙骨、牡蛎、铅丹镇少阳经误下之烦惊，亦不易之定法也。”(《伤寒分经》卷8)
5．章楠：“大黄仅煎一、二沸，止取其气，随姜、桂、人参行阳之药以泄浮越之邪热，不取其味以走腑也。”(《医门棒喝·伤寒论本旨》卷2)
【评议】上述医家对本方证病因、病机的剖析，较为切合实际的，当推成无己的观点：“伤寒八、九日，邪气已成热，而复传阳经之时，下之虚其里而热不除”。而柯琴所言：“伤寒八、九日不解，阳盛阴虚，下之应不为过，而变症蜂起者，是未讲于调胃承气之法，而下之不得其术也。”似乎欠妥。有关本方配伍意义的论述，王子接谓：人参、炙草“益心虚”；茯苓、半夏、生姜“通心机”；龙骨、牡蛎“镇心惊”；吴仪洛认为“龙骨、牡蛎、铅丹以镇肝胆之怯”。两者虽然分别强调治心与治肝胆的不同，但镇惊却是一致的。章楠谓“大黄仅煎一、二沸”，目的在于“泄浮越之邪热”，于医者临床用药具有重要意义。总之，该方证的病机与组方配伍，王子接的“邪来错杂不一，药亦错杂不一以治之”，即是很好的概括。值得注意的是，柯琴所说：“人参能通血脉”，则依据不足。
【验案举例】
1．惊悸怔忡 《安徽中医临床杂志》(1996，6：284)：某男，36岁。平素少寐多梦，善惊，半年前因工作过于繁忙，症状加重，心中大动，自觉双下肢发软无力，双手强直，继而不能自行站立行走，但卧床时下肢可抬举，曾在多家医院诊断为“癔病”，多方治疗均无效，由亲属抬来就诊。症见神疲无力，面色无华，双手强直，屈伸不利，自诉头痛失眠，心中惕惕然躁动不宁，舌质淡红，脉象细弱。此属少阳受邪，气血不足，脏腑经脉失养之证。处方：柴胡9g，桂枝、党参、茯神、白术、阿胶、酸枣仁各12g，龙骨、牡蛎各15g，生姜3片，红枣4枚。服药5剂后，心慌、头痛、失眠等症大有好转，在别人扶持下已能行走，续服30剂后，诸症悉除，行走自如，恢复工作。
按语：患者平素心虚胆怯，又逢工作劳累，耗伤正气，气血不足，脏腑失养，经脉拘急。作者治以柴胡加龙骨牡蛎汤加减：去攻邪之半夏、黄芩、大黄及有毒的铅丹；加白术、阿胶、酸枣仁。如此，变本方以温养安神为主，辅以疏肝利胆，与证情合拍，疗效满意。
2．癫痫 《新中医》(1974，1：24)：某女孩，因难产损伤发为癫痫，每天发病10次左右，每次发作长达半小时，最短约10分钟。投本方去有毒的铅丹，加芍药调和肝胆，服至四五诊，改用甘麦大枣合百合地黄汤加味以巩固疗效。患者癫痫发作次数渐减，至后来未再发病。
按语：本案无伤寒病史，系难产所致，因该病发作有惊有搐，故选用柴胡加龙骨牡蛎汤和之、镇之，甚为合拍。
3．癫狂 《浙江中医杂志》(1964，7：19)：某女，35岁。素善愁易怒，郁郁寡欢。1960年冬季起自觉微恶风寒，浑身不适，随即失眠魇梦，继即精神失常，四五日后狂躁大作，打人骂人，撕衣裸体。至1961年3月后渐复常态，入冬原病发作，经四月余，前症又渐消失。1962年11月中旬又复发。当时适余下乡乃邀诊。患者已三日不眠，服西药安眠药无效，言语举止异于常人，面赤，畏风，便秘，溲赤，脉弦细，舌苔薄。处方：龙骨、茯苓各9g，牡蛎、夏枯草各12g，黄芩、炒山栀各6g，柴胡3g，半夏、龙胆草、当归龙荟丸各4．5g，桂枝、甘草各2．4g，珍珠母30g，铅丹1．5g。药后即能入睡，连服3天，语言不乱，诸证已趋正常。后以柴胡加龙骨牡蛎汤去姜、枣、大黄、广丹，加生地、生铁落、龙胆草、夏枯草。服五六剂，月余来院门诊，一切如常人。唯易烦躁。续给甘麦大枣汤加五味子、枣仁、龙齿、珍珠母等常服。至今一年未见发作。
按语：柴胡加龙骨牡蛎汤原治伤寒误下，表邪化热趁虚内陷，以胸满烦惊、谵语等为主的少阳证。作者引申本方用于肝郁化火之癫狂证。证虽不同，然病机类似。作者去原方甘壅之品：人参、大枣、生姜，配以龙胆、炒山栀、夏枯草，苦寒直折肝火；珍珠母平肝安神；当归龙荟丸通便泻热，釜底抽薪。如此泄热平肝，镇惊安神，与证情相符，故取佳效。复诊药味虽稍有出入，但仍宗原旨。心主神明，久病必虚，故最后以甘麦大枣汤合养心安神之品调理善后。
4．围绝经期综合征 《伤寒论方运用法》：某女，44岁。初诊：1966年10月25日。半年来月经紊乱，两月一行。几天来双目怒视，言语多时，絮絮不绝，时或默不理人，厌食，失眠，睡中惊惕多恶梦，有时惊叫，恶闻闹声，厌光，厌外人，喜孤居斗室，大便硬，二至三天一次，与爱人不时争吵。诉胸胁满闷，口苦，舌苔薄黄浊腻，脉沉弦。属更年期综合征。方用：北柴胡24g，黄芩10g，法半夏9g，党参10g，生姜9g，红枣12g，朱茯苓9g，生大黄6g(后下)，生龙牡各30g(先煎)。服3剂。二诊：10月29日。药后睡中不惊惕，双目不怒视，胸满较舒，各证好转，舌脉同前。续上方10剂，各症续减。以后共服上方50余剂，各证基本消失。唯感冒及触怒时病即轻度发作，每月服上方5剂。约2年，病即不再发作。
按语：围绝经期综合征为妇女绝经前后常见的一种病证，多为肝肾不足，脏腑阴阳平衡失调所致。本案患者为肝郁化火，累及胆腑，兼见肝肾不足。方中柴胡合黄芩为君，和解少阳，清肝利胆；臣以生龙牡平肝潜阳，镇惊安神；生大黄通腑泻热，清降上炎之火；佐以半夏、生姜和胃化痰，散结除满；党参、茯苓、大枣健脾和中，固守中州。原方去桂枝、铅丹，减桂枝，嫌其性温助热，于证无补，去铅丹恐过用有毒。
【临床报道】
一、精神神经系统疾病
1．精神分裂症 选择有口苦咽干、怕风烘热、胸胁苦满、神思疲乏、默默无言、不思饮食、脉弦等，辨证为少阳证及少阳病兼有气滞血瘀证的67例患者作为治疗对象，其中偏执型37例，紧张型1例，青春型1例，未定型28例。分为三组：A组15例少阳证，采用本方(去铅丹加丹参)治疗，有睡眠障碍加服地西泮或利眠宁，不给其他西药；B组31例少阳证，以上方为主，合并氯丙嗪或泰尔登(日服量小于200mg)；C组21例为少阳兼气滞血瘀证，投以柴胡加龙骨牡蛎汤衍化方(原方去铅丹、桂枝、党参、茯苓，加当归、赤芍、桃仁、红花)，西药同B组。30剂为1个疗程，获效者可继服2个疗程。近期疗效：67例中，痊愈1例，显效35例，进步15例，总有效率为76．1％；A、B、C三组的有效率分别为80％、83．9％、62％。以偏执型、未定型疗效较好[1]。以本方(去铅丹加丹参)治疗45例，其中偏执型23例，单纯型9例，青春型7例，紧张型4例，未定型2例。30剂为1个疗程，35例配合口服小剂量抗精神病药物氯丙嗪治疗。结果：显著进步31例(68．88％)，进步8例(17．77％)，无效6例(13．33％)，总有效率为86．67％。其中合并抗精神病药物者有效率为68．89％，未合并抗精神病药物者有效率为80％。平均见效剂数为15剂。观察表明，本方对具有失眠、多疑、恐惧不安、被害妄想等证候者效果较为显著[2]。
2．围绝经期精神病 以柴胡加龙骨牡蛎汤加减(柴胡、生龙骨、生牡蛎、黄芩、半夏、大枣、远志、白术、酸枣仁、大黄)治疗50例，并设对照组30例给予常规西药治疗(多塞平、阿米替林、地西泮等)。结果：治愈(减分≥75％)46例，显著进步(减分50％～75％)4例，治愈率为92．0％；对照组临床治愈26例，显著进步2例，中断治疗2例，治愈率为86．7％。两组临床疗效比较无显著性差异[3]。
3．癫痫 以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗癫痫65例，痰扰心神者，加菖蒲、远志；抽搐甚者，加全蝎、僵蚕；气血亏虚者，加黄芪、当归；若虚烦不眠者，去铅丹加枣仁、柏子仁。5剂为1个疗程，一般需要5～10个疗程。因方中铅丹有毒，服5剂后去铅丹，改用朱砂或枣仁等。结果：近期治愈(与治疗前发作间歇时间比较，延长1年不发作)26例，占40％；好转(发作时症状较以前减轻，间歇期明显延长)34例，占52．30％；无效(症状无改善或加重)5例，占7．70％，总有效率为92．30％[4]。
4．抑郁状态 用本方治疗12例抑郁状态患者，其中内因性10例，神经症性1例，疑为反应性1例，病程均在5个月以上。除1例外，均持续服药2周以上。结果：显效(症状基本消失或接近病前状态)3例，有效(症状明显改善)4例，稍有效(症状稍有改善)2例，无效3例。症状改善出现较快，多在服药后3～5天。由于本方对抑郁状态显示了良好疗效，以至有“抑郁状态为柴胡加龙骨牡蛎汤之证”的说法[5]。为研究柴胡加龙骨牡蛎汤与加味逍遥散对精神、躯体化不定愁诉的临床特点，选9例患者(女性，平均年龄54．1岁)服用柴胡加龙骨牡蛎汤，基本疾病有高血压、室上性期前收缩、糖尿病、失眠、异位性皮炎等，2～4周症状改善；9例(男性2例，女性7例，平均年龄50．3岁)服用加味逍遥散，基本疾病有高血压、失眠、不定愁诉、围绝经期综合征，2～4周症状改善。利用CMI量表和自主神经失调问卷评定临床特征。结果：两组按CMI精神性愁诉评定，符合神经症者两组分别为5例、3例；准神经症4例、6例。精神性愁诉症状数平均17．8±5．2个、16．7±6．7个。问卷躯体愁诉症状数平均18．1±6．0个、19．9±6．1个。精神性愁诉症状两组分别为抑郁44．4％、7．4％，紧张44．4％、18．5％，敏感40．7％、55．6％，焦虑32．1％、37％，易怒22．2％、44．4％，有不适应家庭或社会感31．5％、32．4％。按问卷中躯体症状与各系统的归类划分，两组分别为呼吸、循环系统55．6％、42．9％，运动系统51．1％、71．1％，消化系统34．7％、23．6％，神经血管系统35．2％、46．3％，头痛眩晕40．7％、48．1％，疲劳48．1％、61．1％。结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤有效症状最多见的是抑郁、紧张，而加味逍遥散适用于敏感、易怒[6]。
5．中风后抑郁症 以柴胡加龙骨牡蛎汤(柴胡、桂枝、半夏、黄芩、龙骨、牡蛎、党参、远志、茯苓、大黄、石菖蒲、郁金、白芍、枳实、香附、甘草)治疗中风后抑郁症38例，设对照组27例口服阿米替林。两组均以2周为1个疗程，2个疗程后观察疗效。结果：治疗组痊愈6例(占15．79％)，显效20例(占52．63％)，有效10例(占26．32％)，无效2例(占5．26％)，总有效率为94．79％；对照组痊愈3例(11．11％)，显效3例(11．11％)，有效13例(48．15％)，无效8例(29．63％)，总有效率为70．37％[7]。另以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗中风后抑郁症24例，气虚血瘀者加黄芪、桃仁、当归；脾虚痰湿者加半夏、胆南星；阴虚火旺者加生地黄、知母、牡丹皮、珍珠母；气郁化火者加牡丹皮、龙胆；气滞痰郁者加瓜蒌皮、厚朴。对照组24例采用百忧解治疗。30天为1个疗程，共2个疗程。结果：治疗组24例，显效16例，有效4例，无效4例，总有效率为83．3％；对照组24例，显效15例，有效4例，无效5例，总有效率为79．1％。治疗组脱落1例(失访)，计为无效；对照组脱落1例(失访)，计为无效。治疗组与对照组比较，总有效率无显著性差异[8]。
6．焦虑症 采用本方加减治疗72例，患者主要表现为焦虑和烦恼、运动不安、自主神经功能亢进症状、过分警惕。其中轻度焦虑8例，中度焦虑48例，重度焦虑16例。基本方为柴胡加龙骨牡蛎汤去人参、生姜、铅丹，加甘草、酸枣仁、淮小麦、珍珠母。30剂为1个疗程。服完3个疗程者63例，2个疗程者9例。8例服完3个疗程病情不稳定，仍用本方加减隔日服共15剂。症状基本稳定后改服逍遥丸3个月以资巩固。对地西泮类依赖及失眠较严重者仍给予原剂量减半治疗。结果，49例痊愈(68．06％)，显著进步13例(18．05％)，有效7例(9．72％)，无效3例(4．17％)，总有效率为95．83％。观察一年，复发率为11．59％[9]。用本方随证加减结合小剂量抗焦虑药及心理疗法治疗30例，30天为1个疗程，痊愈20例，显效7例，有效3例[10]。
7．失眠 以柴胡加龙骨牡蛎汤(柴胡、生龙骨、生牡蛎、黄芩、半夏、茯苓、党参、酸枣仁、合欢皮、夜交藤、茯神、桂枝、珍珠母、甘草)治疗失眠症40例，心烦易怒者加夏枯草、代赭石；大便结者加大黄；阵发烘热者加焦山栀、牡丹皮；舌苔白腻者加苍术、白术、石菖蒲、炙远志；神疲乏力者加黄芪、白术。结果：治愈(每晚入睡5小时以上，伴随症状消失，疗效稳定1个月以上)25例，好转(每晚入睡3～5小时，伴随症状明显减轻或消失，疗效稳定1个月以上)12例，未愈(每晚入睡不足3小时，伴随症状无明显改变)3例，总有效率为92．5％[11]。以柴胡加龙骨牡蛎汤化裁(柴胡、黄芩、制半夏、茯苓、生龙骨、生牡蛎、小麦、酸枣仁、合欢皮、夜交藤、甘草)治疗失眠42例。结果：痊愈(睡眠正常，伴随症状消失，舌脉恢复正常)20例，占47．6％；显效(睡眠质量改善，睡眠时间5小时以上，伴随症状消失或明显改善)12例，占28．6％；好转(睡眠质量好转睡眠时间增加1小时以上，伴随症状减轻)8例，占19．0％；无效(睡眠质量无改善、睡眠时间增加不足1小时)2例，占4．8％；总有效率为95．2％[12]。
8．多发性抽动症 以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗儿童多发性抽动症32例，情绪易激动、多怒、烦躁加牡丹皮、炒栀子；舌苔厚腻加远志、菖蒲、淡竹如、陈皮；发育不良加熟地黄、山萸肉、枸杞；阴虚汗出较多、手脚心热加石斛、麦冬、浮小麦。30天为1个疗程，连服2个疗程。结果：痊愈19例(57．6％)，显效7例，有效4例，无效2例，总有效率为91％[13]。
二、内分泌系统疾病
甲状腺功能亢进 本方加减(柴胡、黄芪、半夏、龙骨、牡蛎、生石膏、生铁落、葛根、钩藤、僵蚕、朱砂、甘草、大黄)治疗100例。结果：显效：50例，服药30～60剂，此类患者多为单纯性甲亢、弥散性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺瘤伴甲亢手术后复发者；有效41例，服药60～80剂，此类患者多为甲状腺瘤伴甲亢者；无效9例[14]。
三、妇科疾病
围绝经期综合征 以柴胡加龙骨牡蛎汤加减(柴胡、生龙骨、生牡蛎、黄芩、党参、茯苓、炙甘草、半夏)治疗妇女围绝经期综合征38例，并随症加减。治疗结果：痊愈16例(潮热汗出、情志异常等症状消失)，好转20例(治疗后诸症减轻)，无效2例(症状无明显改善)，总有效率为94．7％[15]。以柴胡加龙骨牡蛎汤加减(柴胡、黄芩、半夏、人参、桂枝、茯苓、龙骨、牡蛎、百合、合欢皮、甘草)治疗围绝经期综合征385例，若气滞者加香附、川芎；肝肾阴虚者加女贞子、旱莲草、生地黄；肾阳虚者加淫羊藿；脾虚者加白术、茯苓。治疗结果：痊愈312例，占81％；好转42例，占10．9％；无效31例，占8％，有效率为92％[16]。以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗围绝经期综合征100例。结果：显效(服药1个月内症状全部消失)58例占58％；有效(服药1个月症状减轻或部分消失)33例占33％；无效(服药1个月症状无缓解)9例占9％[17]。以柴胡加龙骨牡蛎汤加生地黄、百合、淮小麦、丹参，治疗围绝经期综合征100例，并设对照组50例给予西药治疗(尼尔雌醇片、安宫黄体酮片)。结果：显效24例，占24％；有效55例，占55％；无效21例，占21％，总有效率为79％；对照组显效8例，有效16例，无效26例，总有效率为24％[18]。另将围绝经期综合征患者分为四组，分别采用①雌激素疗法(混合型雌激素制剂双睾雌醇合剂)，5例；②汉方疗法(柴胡加龙骨牡蛎汤)，17例；③钙制剂治疗(对照组)，5例；④精神治疗(无治疗组)，14例。疗程6个月。分别于服药前后测定雌二醇(E2)，骨盐量和骨皮质指数，比较治疗前后其平均值的变化。结果：①雌激素治疗组： E2明显增加，骨量无明显增加。②汉方治疗组：E2明显增加，骨量大致平衡。③对照组：钙制剂治疗组：E2没有变化，骨量明显增加；无治疗组：E2无变化，骨量有减少倾向。以上结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤对预防骨质疏松有效，并用钙制剂能有效地预防绝经期骨质疏松[19]。对以神经精神症状如烦躁、焦虑、头晕、失眠、抑郁等为主诉的围绝经期综合征患者12例，不辨证给予柴胡加龙骨牡蛎汤2周。服药2周后自觉症状减轻者，继续服用该方。2个月内症状完全消失者为显效；症状明显减轻，患者对疗效满意，继续服药者为有效；症状稍减轻，需要更换方剂者为无效；因出现副作用而停药者作为副作用评价。除外甲状腺疾病及应用激素疗法者。结果：显效8例，无效2例，有副作用者2例。柴胡加龙骨牡蛎汤对处于低E2、高卵泡刺激素(FSH)和促黄体素(LH)状态，以神经精神症状为主诉的围绝经期综合征患者有效，即内分泌学指标可作为选用柴胡加龙骨牡蛎汤的参考依据[20]。
【实验研究】
1．抗抑郁作用
(1)对抑郁动物模型的影响：采用小鼠强迫游泳、悬尾、利血平拮抗、高剂量阿朴吗啡拮抗、5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头等经典的抑郁动物模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤的影响。结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤能显著减少小鼠强迫游泳和悬尾的不动时间，证实柴胡加龙骨牡蛎汤具有抗抑郁作用；柴胡加龙骨牡蛎汤能拮抗利血平和高剂量阿朴吗啡引起小鼠体温下降，增加5-HTP诱导的甩头次数，提示该方的作用机制可能与增强去甲肾上腺素和5-HT神经系统功能有关[21]。采用大鼠未知的慢性应激和孤养结合的抑郁症模型，给予柴胡加龙骨牡蛎汤(1g／kg)，结果表明，本方可以提高大鼠的自发活动、水平活动次数和垂直活动次数，改善大鼠的抑郁表现。本方1g／kg和3g／kg灌胃，均能明显缩短小鼠强迫游泳的不动时间，而小剂量(1g／kg)作用更为明显[22]。埋球试验(MBT)表明，本方具有剂量依赖性抗MBT作用，如与西药并用，既可改善抑郁症状，又可抑制抗抑郁药的副作用[23]。
(2)对抑郁模型大鼠不同脑区单胺类神经递质含量的影响：采用高效液相偶联电化学的方法，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对未知的慢性应激和孤养结合所致抑郁模型大鼠不同脑区的单胺类神经递质及其主要代谢产物含量的影响。结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤可使抑郁大鼠下丘脑、纹状体、边缘区和大脑皮层去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量普遍增加，纹状体和边缘区5-羟色胺(5-HT)水平显著升高。提示柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁作用可能与增加脑内单胺类神经递质含量有关[24]。
(3)对慢性应激大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响：采用不同应激因子交替持续应激21天复制大鼠慢性应激抑郁模型，经口分别给予柴胡加龙骨牡蛎汤浸膏干粉200mg／kg、500mg／kg，观察该方对大鼠糖水消耗、开野实验行为学指标变化及血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)水平的影响。结果：经过21天慢性应激，大鼠出现糖水消耗量减少、开野实验水平得分及垂直得分均明显减少、中央格停留时间显著延长等抑郁状态，同时血浆ACTH、CORT浓度较空白对照组显著升高；经口给予柴胡加龙骨牡蛎汤后可显著改善慢性应激抑郁模型大鼠的上述行为学和神经内分泌变化。说明柴胡加龙骨牡蛎汤可抑制慢性应激引起的HPA轴功能亢进，改善大鼠的抑郁状态[25]。
(4)组方配伍研究：将大鼠分为9组：正常组，模型组，阳性药对照组，柴胡加龙骨牡蛎汤高、低剂量组，小柴胡汤高，低剂量组，龙牡桂苓军高、低剂量组。采用不可预见性慢性的应激抑郁模型，观察小柴胡汤、柴胡加龙骨牡蛎汤以及龙骨、牡蛎、桂枝、茯苓、大黄(龙牡桂苓军)对大鼠自发活动、糖水消耗、海马体积、肾上腺指数的影响。结果：经过21天慢性应激，大鼠出现开野实验水平得分及垂直得分均明显减少、糖水消耗量降低等抑郁状态，同时肾上腺指数较正常组显著升高，海马体积显著减小；经口给予柴胡加龙骨牡蛎汤及龙牡桂苓军部分可显著改善慢性应激抑郁模型大鼠上述行为学和肾上腺、海马体积的变化。提示小柴胡汤经过加减成为柴胡加龙骨牡蛎汤后，功效发生了明显的改变，柴胡加龙骨牡蛎汤的龙牡桂苓军部分可能是该方抗抑郁的主要组成药物[26]。
2．对实验性动脉硬化的影响 对4月龄小鼠，以添加5％胆固醇的食物饲养，同时给予本药提取物0．4g／(kg·d)，连续服用12个月，测定各项观察指标。结果给药组动物肝总胆固醇含量、甘油三酯及磷脂含量均比对照组明显减少；心脏甘油三酯和磷脂含量也比对照组显著减少；主动脉总胆固醇、甘油三酯及磷脂有减少之趋势，但差异不显著；主动脉Mg值，P值均明显降低，Ca值亦有降低的趋势，羟脯氨酸含量比对照组明显降低；Ca在动脉与心脏组织的结合，有降低倾向。以上表明，本药对小鼠实验性动脉硬化，可使其心、肝、主动脉脂质含量明显降低，主动脉的Ca、P、Mg值及Ca结合量降低，胶原含量减少，有较好的防止动脉硬化的作用[27，28]。
以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗具有中间证的非胰岛素依赖型糖尿病(HIDDM)，治疗4周、12周后血清总胆固醇(TC)明显低于治疗前；低密度脂蛋白(LDL-C)在治疗4周、8周、12周后明显低于治疗前；在治疗8周、12周后动脉粥样硬化形成指标TC-HDL-C／HDL-C明显下降。而甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL-C)水平均无变化。临床实验结果表明，柴胡加龙骨牡蛎汤对中间证的HIDDM患者可起到改善非正常脂蛋白降低动脉粥样硬化形成的作用[29]。
3．对儿茶酚胺(CA)心血管损伤的保护作用 造型方法，给家兔静脉滴注4mg／100ml的去甲肾上腺素和肾上腺素1∶3混合盐液，以8．4μg／(kg·min)速度，第1～4天点滴30分钟，第5～6日45分钟，第7日60分钟，造型即成。防治组在造型前3天开始灌胃给药，剂量为12．6g／(只·日)，连续10天。然后测定各项指标。结果：造型组12只动物半数出现腹泻，7只出现双肺湿啰音，2只因肺水肿死于第5、6日，剩下10只动物心电图检查全部异常，T波倒置，ST段移位，心律紊乱。防治组10只动物仅1只出现腹泻，3只出现肺湿啰音，无1只死亡。心电图检查半数出现异常。病理检查可见造型组所有动物都有不同程度的肺瘀血，肺出血，肺泡间质和肺泡水肿，心脏扩大，心肌肥厚，心内膜下及心肌出血，心肌纤维变性和局灶坏死等损伤。防治组心肺组织损伤较造型组明显为轻，其中3只动物病理检查完全正常，肺水肿程度显著低于造型组，肺组织湿重／干重比值较造型组减小11．1％， P＜0．01。心功能测定结果表明，本方对CA造成的心功能不全有显著对抗作用。与造型组相比，中心静脉压下降63．9％，舒张末压下降46．9％，总外周阻力下降23．6％，心肌收缩力增加36．9％，心脏指数增加37．8％，均有显著差异。以上表明本方可有效地保护机体抵抗CA的心血管损伤作用，这可能是本方治疗高血压等心血管疾病的重要机制之一[30]。
4．对健康人血小板凝集功能的影响 本方对血小板没有直接的凝集作用，但能增强肾上腺素对血小板的凝集作用。这一作用不受时间、温度、加药顺序及加药时间的影响。对二磷酸腺苷、胶原蛋白所致的凝集无增强作用。本方这种增强凝集的作用，可被育亨宾阻断，而不被哌唑嗪和乙基马来酰胺阻断。因此，认为本方对α2-肾上腺素能受体具有激动作用[31]。
5．镇静作用 经旋转笼法观察小鼠自发运动量。结果表明，小鼠灌服本方200mg／kg后，对甲苯丙胺引起的动物自发运动量加大，而服药后2～3个小时有明显抑制作用。这种抑制作用与多巴胺和去甲肾上腺素无关[32]。
6．其他 本方对48／80复合物引起的小鼠腹膜肥大细胞脱颗粒与组胺释放作用无明显抑制作用。这可能与本方中龙骨、牡蛎所含的钙盐有关[33]。
参考文献
[1]葛萍，李斌，王瑞英，等．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗精神分裂症67例临床观察[J]．中西医结合杂志，1986，6(12)：753．
[2]王明祥．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗精神分裂症45例临床分析[J]．实用中西医结合杂志，1998，11(2)：170．
[3]徐奕佳，卢瑜卿．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗更年期精神病50例临床观察[J]．中医药临床杂志，2005，17(1)：32-33．
[4]闫炳远．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗癫痫65例[J]．四川中医，2004，20(4)：48．
[5]金子善彦．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁状态[J]．日本医学介绍，1981，(11)：31．
[6]喜多敏明．柴胡加龙骨牡蛎汤和加味逍遥散治疗不定愁诉的临床特征[J]．日本东洋医学杂志，1998，49(3)：441-448．
[7]黄宁．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗中风后抑郁症38例[J]．实用中医内科杂志，2007，21(9)：62-63．
[8]塔光，王健．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗中风后抑郁24例[J]．吉林中医药，2008，28(3)：179-180．
[9]孙松涛．柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗广泛性焦虑症72例[J]．中医杂志，2000，41(2)：95．
[10]郑志峰．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗惊恐障碍30例[J]．浙江中西医结合杂志，2001，11(2)：92．
[11]李铁成，刘茂祥．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠症40例[J]．长春中医药大学学报，2008，24(3)：282．
[12]王芳．柴胡加龙骨牡蛎汤化裁治疗失眠42例[J]．实用中医药杂志，2007，23(2)：88-89．
[13]王晓燕，吕富荣．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗儿童多发性抽动症32例[J]．陕西中医，2007，28(7)：773-774．
[14]喻继先．柴胡龙牡汤加减治疗甲状腺机能亢进100例[J]．湖南中医学院学报，1986，6(2)：29．
[15]蒯彤，岳沛芬．柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗更年期综合征38例[J]．北京中医，2006，25(6)：342-343．
[16]彭光超．柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗更年期综合征385例[J]．河南中医，2006，26(9)：13-14．
[17]刘莉莉，高晔，边运彬．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗更年期综合征100例[J]．河北中医药学报，2001，16(4)：27．
[18]谢泳泳．柴胡加龙骨牡蛎汤治疗更年期综合征临床研究[J]．中国中医药信息杂志，2003，10(10)：59-60．
[19]原田清行．汉方疗法对更年期综合征的效果：血中雌激素与骨量[J]．日本东洋医学杂志，1995，45(3)：521-527．
[20]田中哲二．柴胡加龙骨牡蛎汤对更年期神经精神症状的作用[J]．汉方医学，2003，27(2)：19-22．
[21]孟海彬，瞿融，马世平．柴胡加龙骨牡蛎汤抗抑郁作用研究[J]．中药药理与临床，2003，19(1)：3-5．
[22]张有志，聂惠民，张德昌，等．柴胡加龙骨牡蛎汤等经方治疗抑郁症的动物行为学研究[J]．中国中医基础杂志，2001．7(7)：30-32．
[23]佐佐木健郎．柴胡加龙骨牡蛎汤对埋球试验的影响[J]．国外医学·中医中药分册，2001，23(4)：224．
[24]瞿融，孟海彬，楮蔚，等．柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁模型大鼠脑内单胺递质的影响[J]．中药药理与临床，2003，19(6)：1-3．
[25]康大力，瞿融，朱维莉，等．柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁动物下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响[J]．中国临床药理学与治疗学，2005，10(11)：1231-1235．
[26]任鹏姣，马世平，瞿融，等．柴胡加龙骨牡蛎汤组方配伍研究(Ⅲ)——对慢性应激大鼠的抗抑郁作用[J]．药学与临床研究，2008，16(2)：86-89．
[27]原中琉璃子．六味丸、八味地黄丸、柴胡加龙骨牡蛎汤对动脉硬化的影响[J]．和汉医药学会志，1985，(3)：562．
[28]原中琉璃子．八味地黄丸、柴胡加龙骨牡蛎汤、大柴胡汤、黄连解毒汤对动脉硬化的影响[J]．日本东洋医学会学术总会讲演要旨集，1986：14．
[29]Onuma．T．柴胡加龙骨牡蛎汤与大柴胡汤对糖尿病人非正常血浆脂蛋白和糖代谢的作用[J]．国外医药·植物药分册，1996，(4)：176．
[30]唐朝枢，张恩潭．柴胡加龙牡汤对儿茶酚胺心血管损伤的保护作用[J]．中医杂志，1985，(1)：60．
[31]中西幸三．现代东洋医学，1987，(4)：111．
[32]伊藤忠信．柴胡龙骨牡蛎汤、抑肝散、加味逍遥散、加味归脾汤对小鼠自发运动量的效果[J]．汉方医学，1984，8(12)：26．
[33]伊藤忠信．小柴胡汤、大柴胡汤及柴胡加龙骨牡蛎汤对48／80复合物引之小鼠腹膜肥大细胞脱颗粒及组胺释放的作用[J]．和汉医药学会志，1987，4(2)：77．
(连建伟 林坚 姜静娴)