六味地黄丸(地黄丸)
(《小儿药证直诀》卷下)
【异名】补肾地黄丸(《集验方》，录自《幼幼新书》卷6)、补肝肾地黄丸(《奇效良方》卷64)、六味丸(《校注妇人良方》卷24)、地黄丸(《明医杂著》卷6)。
【组成】熟地黄八钱(24g) 山萸肉 干山药各四钱(12g) 泽泻 牡丹皮 白茯苓(去皮)各三钱(9g)
【用法】上为末，炼蜜为丸，如梧桐子大。每服3丸，空心温水化下。亦可水煎服。
【功用】滋阴补肾。
【主治】肾阴虚证。腰膝酸软，头晕目眩，耳鸣耳聋，盗汗，遗精，消渴，骨蒸潮热，手足心热，舌燥咽痛，牙齿动摇，足跟作痛，以及小儿囟门不合，舌红少苔，脉沉细数。
【病机分析】肾为先天之本，肾阴为一身阴液之根本，故肾阴不足不仅在诸阴虚证中最重，而且常变生诸证，临床表现复杂，故有“五脏之伤，肾为最重”(《医碥》卷2)之说。腰为肾之府，肾主骨生髓，齿为骨之余，肾阴不足，精亏髓少，骨失所养，则腰膝酸软无力，牙齿动摇；脑为髓之海，肾阴亏损，髓海空虚，则头晕目眩；肾开窍于耳，肾阴不足，精不上承，则耳鸣耳聋；肾藏精，为封藏之本，肾阴虚损，水不制火，相火内扰精室，则遗精；阴虚生内热，甚者虚火上炎，则骨蒸潮热，消渴，盗汗，舌红少苔，脉沉细数等。小儿囟门久不闭合，亦为肾虚生骨迟缓所致。由上可见，本证临床表现虽然繁杂，但均不出肾虚精亏，虚火内扰这一基本病机，且以阴虚为本，火动为标。
【配伍意义】本方是为肾阴亏损，兼有虚火内扰之证而设，故从滋阴补肾立法，“壮水之主，以制阳光”。方中重用熟地黄，味甘纯阴，主入肾经，长于滋阴补肾，填精益髓，为本方之君药。山茱萸酸温，主入肝经，滋补肝肾，秘涩精气，益肝血以生肾精；山药甘平，主入脾经，“健脾补虚，涩精同肾”(《景岳全书》卷49)，补后天以充先天，两药同为臣药。君臣相协，不仅滋阴益肾之力相得益彰，而且兼具养肝补脾之效。肾为水脏，肾元虚馁每致水浊内停，故又以泽泻利湿泄浊，并防熟地黄之滋腻恋邪；阴虚阳失所制，故以牡丹皮清泄相火，并制山茱萸之温；茯苓淡渗脾湿，既助泽泻以泄肾浊，又助山药之健运以充养后天之本。三药相合，一则渗湿浊，清虚热，平其偏胜以除由肾虚而生之病理产物；二则制约上述滋补之药的副作用，使补而不滞气，涩而不恋邪，俱为佐药。如此三味补药与三味泻药配伍，且补重于泻，寓泻于补，故补而不碍邪，泻而不伤正，共奏平补肾阴之功。
本方配伍特点有二：一是三补三泻，以补为主；二是肝脾肾三阴并补，以补肾阴为主。
本方由六味药物组成，以熟地黄为君药，故名“六味地黄丸”。
【临床运用】
1．证治要点 本方是治疗肾阴虚证的基本方。临床以腰膝酸软，头晕目眩，口燥咽干，舌红少苔，脉沉细数为证治要点。
2．加减法 阴虚而火盛者，加知母、玄参、黄柏等以加强清热降火之功；兼纳差腹胀者，加焦白术、砂仁、陈皮等以防滞气碍脾。
3．本方现代常用于治疗慢性肾炎、高血压病、糖尿病、肺结核、肾结核、甲状腺功能亢进、中心性视网膜炎以及无排卵功能性子宫出血、更年期综合征等辨证属肾阴不足为主者。
【使用注意】本方虽有山药、茯苓之补脾助运，但毕竟熟地味厚滋腻，有碍运化，故脾虚食少以及便溏者当慎用。
【源流发展】本方由北宋儿科名家钱乙从《金匮要略》之“肾气丸”中减去桂枝、附子而成。肾气丸乃仲景为治肾阳不足之证而制，钱氏从该方八味药中减去温阳补火的桂、附，而余药及其用量比例仍悉遵原方，所以虽将温补肾阳之方一变而成滋补肾阴之剂，但补通开合配伍之道仍为仲景之心法，可谓师古而不泥古，变化而不离宗，为后世历代医家所称道。本方原治小儿“肾怯失音，囟开不合，神不足，目中白睛多，面色㿠白”的“五迟”证候，明代临床大家薛己又将其使用范围扩大到成人的肾阴不足证，明确指出本方有“壮水制火”之功，凡“肾经阴精不足，阳无所化，虚火妄动，以致前症(指阴虚火旺，咳嗽咯血)者，宜用六味地黄丸补之，使阴旺则阳化”(《明医杂著》卷1)；并对本方适应证候的临床表现作了较为详尽地描述：“肾虚发热作渴，小便淋秘，痰壅失音，咳嗽吐血，头目眩晕，眼花耳聋，咽喉燥痛，口舌疮裂，齿不坚固，腰腿萎软，五脏亏损，自汗盗汗，便血诸血”(《校注妇人良方》卷24)。自此本方逐渐被后世医家广为沿用，成为临床滋补肾阴的代表方剂，并在该方基础上随证加味而衍化出许多著名的补肾方剂，用于治疗以肾阴亏损为主要病理变化的多种证候，如知柏地黄丸、杞菊地黄丸、麦味地黄丸、都气丸等，足见本方对后世滋补肾阴法的影响之大。《四库全书目录提要》曾对本方由来及运用作了扼要地概括：“六味丸方，本后汉张机《金匮要略》所载崔氏八味丸，乙以为小儿纯阳，无须益火，除去肉桂、附子二味，以为幼科补剂，明薛己承用其方，遂为直补真阴之圣药，其斟酌通变，动契精微，亦可以概见矣。”
后世不少医家将本方改为汤剂，称“六味地黄汤”(见《景岳全书》卷53)、“地黄汤”(见《证治宝鉴》卷3)或“六味汤”(见《医学心悟》卷6)等。
【疑难阐释】
1．对于本方三阴并补的认识 本方主治肾阴不足之证，其中所用熟地、山茱萸、山药分别主入肾、肝、脾三经，故有“三阴并补”之说。如费伯雄说：“此方非但治肝肾不足，实三阴并治之剂”(《医方论》卷1)，张秉成亦说：“此方大补肝脾肾三脏”(《成方便读》卷1)。但应指出本方配伍萸、药的主要目的并非在于补益肝脾之阴，而是藉脏腑相生的关系以加强滋补肾阴之力。肝主藏血，肾主藏精，精血相生，乙癸同源，肝血足则能下充肾阴，故傅仁宇说：“山茱萸味酸归肝，乙癸同治之义，且肾主闭藏，而酸敛之性正与之宜也”(《审视瑶函》卷5)。脾为后天之本，气血生化之源，补后天可以实先天，因而有助肾阴之复，正如龚居中所云：“山药者，则补脾之要品，以脾气实则能运化水谷之精微，输转肾脏而充精气，故有补土益水之功也”(《红炉点雪》卷3)。可见本方重用熟地黄为直接滋补肾阴之主，再以山茱萸、山药间接补益相协，共成滋补肾阴之剂。由于本方兼补肝脾之阴，亦宜于肾阴不足又兼肝阴或脾阴亏虚证者，但临床运用本方时应辨清主次，着眼于肾阴不足，故所谓“三阴并补”实乃补肾为主，兼补肝脾。秦伯未说：“六味地黄丸主要是治肾阴亏损引起的瘦弱腰痛等证。虽然书上说治肝肾不足，也有说三阴并治，并谓自汗盗汗，水泛为痰，遗精便血，喉痛，牙痛，……都能治疗，毕竟要认清主因、主脏、主证，根据具体病情而加减。假如认为阴虚证都能通治，对所有阴虚证都用六味地黄丸，肯定是疗效不高的”(《谦斋医学讲稿》)。秦氏之论对临床运用本方颇具指导意义。
2．关于“三泻”药物的配伍意义 对于正气虚弱之证，理当补其不足，本方却为何在补阴剂中配伍三味“泻”药?探析其理，主要有三：其一，本方源于《金匮要略》之肾气丸，钱氏仅将原方中益火助阳之桂、附减去，余药补泻配伍之法仍从仲景之制，而肾气丸是为治疗“虚劳腰痛，少腹拘急，小便不利”以及“消渴”、“痰饮”、“转胞”等证而拟，其临床表现虽然不一，但均由肾中阳气不足，水液代谢失司所致，故配入泽泻、茯苓、丹皮等药以渗利水湿，泄导肾浊。肾为水脏，肾阳虚馁固然易致水湿停蓄，肾阴不足亦可生湿；其二，阴虚水不济火，常致虚火内动，丹皮清热泻火之功正合其机；其三，三药皆通利之品，用于滋补药中以减其阴柔腻滞之性。龚居中曾说：“古人用补药，必兼泻邪，邪去则补药得力。一辟一阖，此乃玄妙。后世不知此理，专一于补，所以久服必致偏胜之害，六味之设，何其神哉!”(《红炉点雪》卷3)可见滋补之中寓以通泻，虽然补力不及纯甘壮水之法，但补而不腻滞，泻而不伤正，构成补通开合，平补肾阴之剂，因而久服而无偏胜之弊。其配伍方法颇具深意，耐人寻味，在众多补阴方剂中可谓独树一帜。
【方论选录】
1．吴昆：“肾非独水也，命门之火并焉。肾不虚，则水足以制火，虚则火无所制，而热证生矣，名之曰阴虚火动。河间氏所谓肾虚则热是也。今人足心热，阴股热，腰脊痛，率是此证。老人得之为顺，少年得之为逆，乃咳血之渐也。熟地黄、山茱萸，味厚者也，《经》曰：味厚为阴中之阴，故能滋少阴，补肾水；泽泻味甘咸寒，甘从湿化，咸从水化，寒从阴化，故能入水脏而泻水中之火；丹皮气寒味苦辛，寒能胜热，苦能入血，辛能生水，故能益少阴，平虚热；山药、茯苓，味甘者也，甘从土化，土能防水，故用之以制水脏之邪，且益脾胃而培万物之母也。”(《医方考》卷3)
2．赵献可：“熟地黄、山茱萸，味厚者也，《经》曰味厚为阴中之阴，故能滋少阴、补肾水。泽泻味咸，咸先入肾。地黄、山药、泽泻，皆润物也，肾恶燥，须此润之。此方所补之水，无形之水，物之润者亦无形，故用之。丹皮者，牡丹之根皮也，丹者，南方之火色，牡而非牝，属阳，味苦辛，故入肾而敛阴火，益少阴，平虚热。茯苓味甘而淡者也，甘从土化，土能防水，淡能渗泄，故用之以制水脏之邪，且益脾胃而培万物之母。壮水之主，以镇阳光，即此药也。”(《医贯》卷4)
3．薛己：“此壮水制火之剂。夫人之生，以肾为主。人之病，多由肾虚而致者。此方乃天一生水之剂，无不可用。若肾虚发热作渴，小便淋秘，痰壅失喑，咳嗽吐血，头目眩晕，眼花耳聋，咽喉燥痛，口舌疮裂，齿不坚固。腰腿萎软，五脏亏损，自汗盗汗，便血诸血，凡肝经不足之症，尤当用之。盖水能生木故也。此水泛为痰之圣药，血虚发热之神剂。又治肝肾精血不足虚热，不能起床，即八味丸去附子、肉桂。”(《校注妇人良方》卷24)
4．龚居中：“六味丸，古人制以统治痰火诸证，又谓已病、未病并宜服之，此盖深得病之奥者也。何则?痰火之作，始于水亏火炽金伤，绝其生化之源乃尔。观方中君地黄，佐山药、山茱，使以茯苓、牡丹皮、泽泻者，则主益水、清金、敦土之意可知矣。盖地黄一味，为补肾之专品，益水之主味，孰胜此乎?夫所谓益水者，即所以清金也，惟水足则火自平而金自清，有子令母实之义也；所谓清金者，即所以敦土也，惟金气清肃，则木有所畏，而土自实，有子受母荫之义也。而山药者，则补脾之要品，以脾气实则能运化水谷之精微，输转肾脏而充精气，故有补土益水之功也。而其山茱、茯苓、丹皮，皆肾经之药，助地黄之能。其泽泻一味，虽曰接引诸品归肾，然方意实非此也，盖茯苓、泽泻，皆取其泻膀胱之邪。古人用补药，必兼泻邪，邪去则补药得力。一辟一阖，此乃玄妙。后世不知此理，专一于补，所以久服必致偏胜之害，六味之设，何其神哉!经有亢则害、承乃制之论，正此谓也。”(《红炉点雪》卷3)
5．洪基：“肾者，水脏也。水衰则龙雷之火无畏而亢上，故王启玄曰：壮水之主，以制阳光。即《经》所谓求其属而衰之也。地黄味厚，为阴中之阴，专主补肾填精，故以为君。山茱萸酸味归肝，乙癸同治之义，且肾主闭藏，而酸敛之性正与之宜也；山药味甘归脾，安水之仇，故用二味为臣。丹皮亦入肝，其用主宣通，所以佐茱萸之涩也；茯苓亦入脾，其用主通利，所以佐山药之滞也，且色白属金，能培肺部，又有虚则补母之义。至于泽泻，有三功焉：一曰利小便，以清相火；二曰行地黄之滞，引诸药速达肾经；三曰有补有泻，诸药无喜补增气之虞，故用以为使。此丸为益肾之圣药，而味者薄其功缓。盖用药者有四失也：一则地黄非怀庆则力浅；一则地黄非自制则不熟，且有犯铁之弊；一则疑地黄之滞而减之，则君主弱；一则恶泽泻之渗而减之，则使者微。蹈是四失，而反咎药之无功，毋乃愚乎!”(《摄生秘剖》卷1)
6．柯琴：“肾虚不能藏精，坎宫之火无所附而妄行，下无以奉春生之令，上绝肺金之化源。地黄禀甘寒之性，制熟味更厚，是精不足者补之以味也，用以大滋肾阴，填精补髓，壮水之主。以泽泻为使，世或恶其泻肾而去之，不知一阴一阳者，天地之道，一开一阖者，动静之机。精者，属癸，阴水也，静而不走，为肾之体；溺者，属壬，阳水也，动而不居，为肾之用。是以肾主五液，若阴水不守，则真水不足，阳水不流，则邪水逆行，故君地黄以护封蛰之本，即佐泽泻以疏水道之滞也。然肾虚不补其母，不导其上源，亦无以固封蛰之用。山药凉补，以培癸水之上源；茯苓淡渗，以导壬水之上源；加以茱萸之酸温，藉以收少阳之火，以滋厥阴之液；丹皮辛寒，以清少阴之火，还以奉少阳之气也。滋化源，奉生气，天癸居其所矣。壮水制火，特此一端耳。”(录自《古今名医方论》卷4)
7．汪昂：“此足少阴、厥阴药也。熟地滋阴补肾，生血生精；山茱温肝逐风，涩精秘气；牡丹泻君、相之伏火，凉血退蒸；山药清虚热于肺脾，补脾固肾；茯苓渗脾中湿热，而通肾交心；泽泻泻膀胱水邪，而聪耳明目。六经备治，而功专肾肝；寒燥不偏，而补兼气血。苟能常服，其功未易殚述也。”(《医方集解·补养之剂》)
8．王子接：“六味者，苦、酸、甘、咸、辛、淡也。《阴阳应象论》曰：精不足者，补之以味。五脏之精，皆赖肾气闭藏，故以地黄名其丸。地黄味苦入肾，固封蛰之本；泽泻味咸入膀胱，开气化之源，两者补少阴、太阳之精也。萸肉味酸入肝，补罢极之劳，丹皮味辛入胆，清中正之气，两者补厥阴、少阳之精也。山药味甘入脾，健消运之机，茯苓味淡入胃，利入出之器，两者补太阴、阳明之精也。足经道远，故制以大；足经在下，故治以偶。钱仲阳以肾气丸裁去桂、附，治小儿纯阳之体，始名六味。后世以六味加桂，名七味；再加附子，名八味，方义昧矣。”(《绛雪园古方选注》卷中)
9．沈香岩：“此为补阴之主方，补五脏之阴以纳于肾也。脏阴亏损，以熟地大滋肾阴，壮水之主以为君。用山萸肉之色赤入心，味酸入肝者，从左以纳于肾；山药之色白入肺，味甘入脾者，从右以纳于肾。又用三味通腑者，恐腑气不宣，则气郁生热，以至消烁脏阴，故以泽泻清膀胱，而后肾精不为相火所摇；又以丹皮清血分中热，则主血之心，藏血之肝，俱不为火所烁矣；又以茯苓清气分之热，则饮食之精，由脾输肺以下降者，亦不为火所烁矣。夫然后四脏之真阴无所耗损，得以摄纳精液，归入肾脏，肾受诸脏之精液而藏之矣。从来囫囵看过，未识此方之元妙，至于此极。今将萸肉、山药二味分看，一入心肝，一入肺脾，既极分明，而气味又融洽。将熟地、萸肉、山药三味总看，既能五脏兼入，不致偏倚，又能将诸脏之气，尽行纳入肾脏，以为统摄脏阴之主，而不致两歧。至泽泻、茯苓、丹皮与三补对看，其配合之妙，亦与三补同法。制方妙义，周备如此，非臻于神化者，其孰能之?惟其兼补五脏，故久服无虞偏胜，而为万世不易之祖方也。”(《吴医汇讲》)
10．费伯雄：“此方非但治肝肾不足，实三阴并治之剂。有熟地之腻补肾水，即有泽泻之宣泄肾浊以济之；有萸肉之温涩肝经，即有丹皮之清泻肝火以佐之；有山药收摄脾经，即有茯苓之淡渗脾湿以和之。药止六味，而大开大阖，三阴并治，洵补方之正鹄也。”(《医方论》卷1)
11．张秉成：“此方大补肝脾肾三脏，真阴不足，精血亏损等证。古人用补，必兼泻邪，邪去则补乃得力。故以熟地之大补肾脏之精血为君，必以泽泻分导肾与膀胱之邪浊为佐；山萸之补肝固精，即以牡丹皮能清泄厥阴、少阳血分相火者继之；山药养脾阴，茯苓渗脾湿，相和相济，不燥不寒，乃王道之方也。”(《成方便读》卷1)
12．秦伯未：“六味地黄丸主要是治肾阴亏损引起的瘦弱腰痛等证。虽然书上说治肝肾不足，也有说三阴并治，并谓自汗盗汗，水泛为痰，遗精便血，喉痛，牙痛，……都能治疗，毕竟要认清主因、主脏、主证，根据具体病情而加减。假如认为阴虚证都能通治，对所有阴虚证都用六味地黄丸，肯定是疗效不高的。”(《谦斋医学讲稿》)
【评议】六味地黄丸为滋阴补肾的代表方剂，因其配伍精当，法度谨严，临床疗效可靠，为历代医家所重视，故对本方的配伍意义、功用及其临床运用的论述甚多，注家各有心得，所论亦颇有见地。其中薛氏以“壮水制火”高度概括了本方的功用，并具体叙述了本方适应证候的临床表现，对后世运用本方具有较大的指导意义；龚氏从“邪去则补药得力”的角度阐释本方补泻合用的机制，见解独特，立论精辟；洪氏对泽泻配伍作用的分析以及使用熟地当注意“四失”之论，确为经验之谈，可资参考；费伯雄、张秉成对于本方配伍意义的阐述言简意赅，值得学者用心体味。但对薛氏“凡肝经不足之症，尤当用之”之句，应联系上下文意灵活理解，从下文“水能生木”可知，若肝之阴血亏虚缘于肾虚水不生木者，可予以六味地黄丸以滋水涵木，切不可误以为凡肝经不足者皆可以本方治之。
【验案举例】
1．慢惊后不语 《小儿药证直诀》卷中：东都王氏子，吐泻，诸医药下之，至虚，变慢惊。后又不语，诸医作失音治之。钱曰：既失音，开目而能饮食，又牙不紧，而口不紧也，诸医不能晓。钱以地黄丸补肾，治之半月而能言，一月而痊也。
2．血痢 《明医杂著》卷2薛己注：祠部李宜散，患血痢，胸腹膨胀，大便欲去不去，肢体殊倦。余以为脾气虚弱，不能摄血归原，用补中益气汤加茯苓、半夏，治之渐愈。后因怒，前症复作，左关脉弦浮，按之微弱，此肝气虚不能藏血，用六味丸治之而愈。
3．糖尿病 《中华医学杂志》(1956，6：49)：将六味地黄丸改为汤剂治疗糖尿病2例。例1入院时昏迷，经胰岛素治疗后，神志清醒。通过饮食治疗，尿糖始终无法控制。经服六味地黄汤4天后，不仅多饮、多食、多尿及消瘦等临床症状好转，尿糖亦告消失，同时血糖亦逐渐恢复正常，体重日增。例2进院时极度消瘦，合并肺结核，咳嗽严重，影响睡眠，体力十分衰弱，自服六味地黄丸后，咳嗽很快停止，精神好转，多饮、多食、多尿等症状显著改善，夜间仅解小便1次，1周后体重增加4kg，尿糖已逐渐消失，惟血糖未恢复正常。
按语：案1乃慢惊日久，肾阴渐损，肾水不能上润肺金而致失音，予六味地黄丸益肾养阴，滋水生金而痊。案2因血痢不瘥，久而伤脾，复因大怒以致肝虚不能藏血而痢又作，遵“虚则补其母”之训，与六味地黄丸滋水涵木而愈。案3糖尿病之消渴因肾阴不足而致，以六味地黄丸治之亦获良效。
【临床报道】
一、内科
(一)心血管系统疾病
1．高血压病 以本方为主治疗1期高血压病。药物组成：熟地黄20g，山药20g，山萸肉10g，茯苓10g，泽泻10g，丹皮8g。加减：阴虚火旺甚者加知母、黄柏、玄参、天门冬；兼有痰湿阻滞者去熟地黄，加半夏、白术、天麻、竹茹；肠胃燥热者去熟地黄，加生地黄、大黄、火麻仁；瘀血阻窍者加白芷、石菖蒲、地龙、红花、川芎。本组103例．显效74例，随访1年，血压正常；有效22例，随访1年，血压有所波动；无效7例，改用其他办法治疗。总有效率93％。治疗前血压指标：165～140／110～90mmHg，治疗后血压指标：139～100／95～75mmHg[1]。六味地黄丸还具备良好的保护靶器官功能，从不同程度上延缓或逆转了老年性高血压患者的肾损害，对老年性高血压患者具有多重性肾保护作用[2]。予原发性高血压患者服用拜新同，30mg／d；治疗组在对照组用药基础上加服六味地黄丸，12g／d。2组在观察期间均未应用其他降压药物，观察时间为4周。治疗后对照组和治疗组的血、尿β2-微球蛋白(β2-MG)含量均呈现显著下降(P＜0．01)，治疗组下降幅度大于对照组，2组之间差异显著(P＜0．01)[3]。
2．心功能不全 选取60例西医心衰诊断标准和中医阴虚血瘀的患者，每组各30例。甲组为临床治疗组，在抗心衰的基础上加用六味地黄汤加味：生地10g，山茱萸10g，山药10g，云苓12g，泽泻10g，丹皮10g，赤芍10g，白芍10g，龙齿30g，葛根12g，芦根12g，天花粉10g为基础方，进行辨证治疗，疗程均为3周；乙组为临床对照组，仅行抗心衰基础治疗(予利尿合剂，同时予消心痛口服，必要时加用地高辛)，实行随机平行对照。治疗组治疗后的血液黏度指标：全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、纤维蛋白原均较治疗前有明显降低(P＜0．05)，在统计学上有显著性差异。治疗组治疗后的血液流变学比对照组治疗后的亦有明显降低，说明滋养肾阴在治疗心衰后期高凝状态，疗效较佳[4]。
3．慢性原发性血小板减少性紫癜 以加味六味地黄丸口服治疗慢性原发性血小板减少性紫癜30例为治疗组，药用：黄芪30g，当归18g，旱莲草、山茱萸、玄参各12g，仙鹤草、生地黄各15g，阿胶、赤芍、牡丹皮、泽泻各10g，甘草6g。水煎服，连服3个月，并随症加减。对照组20例：醋酸强的松，每次10～15mg，每天3次，连服3个月。治疗3个月后2组近期疗效，治疗组有效率为90％，对照组为80％。远期疗效为停药后随访2年的疗效，治疗组有效率为86．7％，对照组为65％，治疗组的远期疗效明显优于对照组(P＜0．05)[5]。
(二)消化系统疾病
1．慢性乙型肝炎 以六味地黄汤加味治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎。将50例患者随机分为两组，治疗组30例采用六味地黄汤加味治疗，对照组20例采用复方益肝灵片治疗，两个疗程后观察疗效。结果治疗组总有效率达86．7％，疗效明显优于对照组。提示本方加味治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎安全有效[6]。
2．便秘 所有便秘患者在经大便常规、钡剂肠道造影及结肠镜检查排除器质性病变后，口服丽珠肠乐0．5g，早晚各服1次；六味地黄丸1丸(5g)，每日2次，餐前温开水送服，均连服1个月。结果42例患者中，显效25例，有效17例。其在用药后2周末、4周末的排便次数与治疗前比较，显示均有明显的统计学意义(P＜0．05)[7]。
3．食道上皮细胞重度增生 以本方试治食道癌的癌前病变-食道上皮细胞重度增生患者92例，1年后病理脱落细胞复查，癌变仅2例，稳定8例，好转或正常82例。而同期未服药的对照组89例患者中，8个月后癌变11例，稳定23例，好转55例，两组比较差异极为显著(P＜0．001)。并对治疗组湖北57例和河北30例患者作了5年以上的随访，癌变率和重增率均明显比对照组低，好转或正常率明显上升，食道黏膜炎性细胞浸润和真菌感染明显减轻，血清极谱较治疗前明显下降[8]。
4．胃癌 应用本方(熟地30g，山茱萸、山药各12g，泽泻、茯苓各10g，丹皮15g)加川芎、莪术各20g，鸡血藤30g，天冬15g，长期服用，症状改善后亦可改为隔日1剂。治疗Ⅳ期胃癌患者35例，其中男23例，女12例；年龄45～77岁，60岁以上28例；胃窦部16例，胃体部8例，贲门胃底部10例，皮革样胃1例；35例均证实为Ⅳ期胃癌，患者拒绝化疗，单服中药。多数病例坚持服药1～2年。结果：治疗后近期效果明显，大多症状缓解，食欲增加，一般情况改善。症状消失或缓解率达80％，全部病例随访满3年，半年生存率91．4％，1年生存率85．7％，2年生存率48．6％，3年生存率22．8％[9]。
5．肝癌介入术后 将45例原发性肝癌介入术后患者随机分为治疗组、对照组。治疗组肝动脉化疗栓塞(TACE)后服用六味地黄合四君子汤，对照组TACE后服维生素C等。通过观察患者临床总证候、临床症状、生活质量(KPS)变化以及安全性观察明确该方临床疗效，通过检测患者外周血T细胞亚群、NK细胞比例，外周血细胞因子IFN-γ、IL-12的产生明确该方对患者细胞免疫功能调节作用。结果六味地黄合四君子汤临床总证候治疗有效率优于对照组(P＜0．05)，对口干、盗汗、乏力、纳呆症状的改善优于对照组(P＜0．05)，可明显提高患者生活质量(P＜0．05)，该方无毒副反应，可明显上调患者CD4+T淋巴细胞，NK细胞比例(P＜0．05)，提高IFN-γ的产生[10]。
(三)内分泌系统疾病
1．糖尿病 将2型糖尿病患者分为两组，治疗组44例，根据中医辩证属阴虚燥热型18例、气阴两虚型16例、阴阳俱虚型10例，以上3型病例初诊均以六味地黄汤为基础方加减，一般服汤药4周后，燥热、瘀血、痰饮等标证解除，气虚、血虚、阴虚、阳虚等得以纠正，改服六味地黄丸。对照组44例，服用格列本脲每日5～10mg，临床上根据血糖水平调整剂量，分早晚两次饭后服用或两联用药。结果治疗组44例患者中：显效27例，占所治患者的61．4％；有效17例，占38．6％；总有效率100％，发生并发症2例，发生率为4．5％。对照组44例患者中：显效18例，占所治患者的41％；有效22例，占50％；无效4例，占9％；总有效率为91％，发生并发症21例，发生率为47．7％。两组比较，P＜0．05[11]。
2．雄激素缺乏综合征 为了观察六味地黄汤加减治疗中老年男性部分雄激素缺乏综合征(PADAM)临床疗效及其对睾酮(T)的影响。选择符合研究条件者138例，随机分为两组。观察组76例，以六味地黄汤加减治疗；对照组62例，以十一酸睾酮补充治疗。结果：总有效率观察组为89．5％、对照组为77．4％，2组比较，观察组优于对照组，但差异无显著性意义(P＞0．05)。治疗后两组T值均有不同程度升高，与治疗前比较，差异均有非常显著性意义(P＜0．01)；观察组T值升高较对照组更为显著(P＜0．01)。治疗后两组临床症状评分均有不同程度降低，与治疗前比较，差异有显著性或非常显著性意义(P＜0．05， P＜0．01)；观察组临床症状评分改善较对照组更为显著(P＜0．01)。提示六味地黄汤能提高PADAM患者血T水平，并能改善患者体能、血管舒缩症状、精神心理，提高性功能等，且不良反应小[12]。
(四)泌尿系统疾病
1．慢性肾小球肾炎 刘氏将60例慢性肾小球肾炎，随机分为治疗组(六味地黄汤组)和对照组，观察两组患者治疗前后的24小时尿蛋白定量和肾功能变化。结果治疗组治疗后24小时尿蛋白定量和肾功能和对照组治疗后比较有显著差异(P＜0．01)[13]。翟炜等将94例本病患者随机分为治疗组、对照组各47例，对照组以苯那普利、雷公藤多甙片、潘生丁片三联口服治疗；治疗组在对照组的基础上加用中药加味六味地黄汤口服治疗。结果两组综合疗效、水肿消退时间、24小时尿蛋白比较、血浆白蛋白比较及尿中红细胞比较，差异均有统计学意义(P＜0．05，P＜0．01)。提示在西医三联疗法的基础上加用加味六味地黄汤口服治疗，能明显提高临床综合疗效，且对患者症状改善明显[14]。
2．慢性肾功能衰竭 应用本方重用山茱萸治疗慢性肾功能衰竭12例，其中慢性肾炎肾衰8例，慢性肾盂肾炎肾衰2例，系统性红斑狼疮所致的慢性肾衰1例，非典型性出血热所致的肾衰1例。治疗时重用山茱萸至120g，疗程约30～60天。结果：基本痊愈者8例，症状明显改善者3例，好转者1例。肾功能化验：尿素氮值由原来的20mmol／L以上降至7mmol／L以下者8例，9mmol／L者2例，10mmol／L者1例，16mmol／L者1例[15]。
将慢性肾功能衰竭尿毒症患者30例设为对照组，予西医常规治疗。复方α-酮酸片4～5粒，每日3次口服；爱西特片5片，每日3次口服。均控制感染，血压高者降压，纠正水、电解质紊乱及酸中毒等，禁用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及其受体拮抗剂。2个月为1个疗程。治疗组30例是在对照组治疗基础上，应用六味地黄汤加减。基本方：熟地黄10g，泽泻10g，山茱萸12g，牡丹皮10g，山药15g，茯苓15g。脾肾气虚加红参末、赤芍药、白芍药、生黄芪、当归；肝肾阴虚加当归、白芍药、槐花、藕节、白茅根；气阴两虚加党参、黄芪；阴阳两虚则加肉桂、附子。2个月为1个疗程。在治疗前后血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、内生肌酐清除率及中医证候方面，均有明显疗效(P＜0．05)[16]。
(五)减轻化疗毒副反应
在胃癌、恶性淋巴癌化疗的同时联合应用六味地黄口服液(每次10ml，每日3次，连服20天)，可以减轻化疗药毒副反应，改善造血功能，增强机体免疫能力。共观察60例(男45例，女15例；平均年龄45岁)，其中治疗组(即化疗药加六味地黄口服液)40例(胃癌术后16例，恶性淋巴瘤24例)，对照组(即化疗药加十全大补口服液，用法同六味地黄口服液)20例(均为恶性淋巴瘤病例)。结果：在44例恶性淋巴瘤患者中，治疗组食欲下降，恶心、脱发、口腔炎等发生率均少于对照组，临床症状亦较轻，但无统计学意义。从血红蛋白、白细胞、血小板、自然杀伤细胞和T淋巴细胞转化率检查结果看，治疗组各项指标治疗前后变化不明显，而对照组各项指标治疗后明显下降，两组差异显著[17]。
二、外科
乳腺增生病 以加味六味地黄汤治疗乳腺增生病90例。处方：生地、熟地各12g，山药12g，茯苓12g，山茱萸18g，泽泻10g，牡丹皮10g，柴胡12g，夏枯草20g，海藻10g，穿山甲5g。加减：窜痛明显者加制香附、桔梗、橘核；乳房肿块坚硬者加三棱、莪术；属痰凝者加生牡蛎、浙贝母；局部灼热者加金银花、连翘；乳头溢血者加仙鹤草、旱莲草；失眠多梦者加炒酸枣仁、山栀子；烘热汗多者加制鳖甲、生牡蛎；大便干者加当归、全瓜蒌。每个月经周期为1个疗程，经期停服，观察1～3疗程。治疗期间忌食辛辣，避免情志刺激，停用其他治疗药物。治疗结果痊愈46例，显效32例，有效12例，总有效率100％[18]。
三、妇科
1．更年期综合征 采用六味地黄汤加减治疗更年期综合征46例，基本方：熟地、山药、茯苓、女贞子、旱莲草各15g，丹参、枸杞子各20g，丹皮、郁金各12g，当归、白芍各10g，山萸、甘草各6g。15日为1个疗程，连服1～2个疗程。治疗结果显效27例，有效17例，无效2例，总有效率为95．7％[19]。
2．绝经后骨质疏松症 加味六味地黄汤可提高骨密度，改善临床症状，促进骨形成，抑制骨吸收，可用于防治绝经后骨质疏松症，与强骨胶囊功效相当[20]。
3．免疫性不孕症 将289例免疫性不孕症患者随机分为两组，治疗组153例，口服六味地黄汤加减(处方：生地黄、熟地黄、山茱萸、山药、炒当归、赤芍、柴胡、白术、牡丹皮、茯苓、五味子、甘草)；对照组136例，口服地塞米松。均2个月为1疗程。结果：有效率治疗组为89．5％，对照组为77．2％，治疗组疗效明显优于对照组[21]。
四、儿科
小儿汗证 六味地黄丸治疗小儿汗证50例，基本方：熟地、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓。湿重者加木通、车前子；阴虚甚者加女贞子、鳖甲；虚热者加知母、青蒿。剂量根据患儿年龄确定，以常规剂量。治疗结果：50例汗证患儿痊愈48例，有效2例，总有效率100％。其中1剂痊愈者5例，3剂痊愈者13例，5剂痊愈者15例，8剂痊愈者15例[22]。
五、男科
1．不育症 以六味地黄汤加淫羊藿、海狗肾、白鲜皮为基本方，无精子者，加鹿茸；活动力不良、活动率低者，加蛇床子、巴戟天、菟丝子；死精、畸形多者，加土茯苓、蚤休；精液中有脓细胞者，加公英、龙胆草，或加服龙胆泻肝丸；有射精者，加鳖甲、蜈蚣、急性子。治疗男性不育症62例，患者大多为25～35岁的中、青年，仅有1例44岁；其中无精子者3例，不射精者4例，余52例中有以下几种情况：精子数特少，活动率低，活动力不良，死精或畸形多，有3例兼见阳痿。服药15～18剂为1个疗程。治愈标准：性机能正常，精液常规化验在正常范围。结果治愈54例(其中服药1个疗程者17例，2个疗程者31例，2个疗程以上者6例)，无效8例(其中无精子2例，不射精4例，其他2例)。治愈54例中，女方已受孕者有29人；其余25例中，女方有病者14例；另11例在精液常规化验正常后失去联系[23]。
2．慢性前列腺炎 以六味地黄汤治疗慢性前列腺炎。方法是以本方煎汤，1个月为1疗程，连服1～3个疗程。同时配合热水坐浴，每日1～2次，每次15～20分钟。共治30例，结果治愈9例，显效12例，有效7例，无效2例，总有效率90．3％[24]。又以本方加减治疗本病25例，亦获良效。具体加减法：膀胱湿热型加扁蓄、瞿麦、车前子；肾阳虚者加附子、肉桂；肾阴虚火旺者加知母、黄柏。结果：治愈13例，好转7例，无效5例，总有效率为80％[25]。
六、五官科
慢性喉喑 用六味地黄丸每日服3次，饭前服用，每次1丸，温淡盐开水送服。治疗喉喑30例(其中男性13例，女性17例；年龄9～61岁；病程以1～3年为多见)。结果痊愈9例，有效16例，无效5例[26]。
七、口腔科
1．复发性口疮 治疗组采用六味地黄口服液治疗复发性口疮30例，口服1次1支，一日2次，1个月为一疗程。对照组29例以头孢氨苄缓释片、复合维生素B各2片，口服，一日3次，1个月为一疗程，所有患者用药一疗程后观察，观察1至1．5年。结果治疗组30例中，痊愈21例(70％)，显效3例(10％)，无效6例(20％)，总有效率80％；对照组29例中痊愈7例(24％)，显效10例(35％)，无效12例(41％)，总有效率59％。治疗组与对照组比较差异有统计学意义[27]。
2．灼口综合征 加减六味地黄汤治疗妇女更年期灼口综合征，治疗组选用熟地20g，山萸肉10g，山药10g，泽泻10g，甘草15g，生地10g。1疗程为10天，每服2～3疗程。对照组46例，经妇科医生指导口服尼尔雌醇，首次1mg，15天后再服用1mg，以后每月服用1mg。两组均配合服用复合维生素B、维生素E。结果治疗组52例中，痊愈15例，好转29例，无效8例，有效率84．6％[28]。
3．牙周炎 将80例糖尿病肾气虚损型牙周炎的患者，随机分为两组。实验组给予牙周基础治疗和口服六味地黄丸，对照组仅做牙周基础治疗。分别于治疗前和治疗6个月后复查牙周指标的变化。结果两组患者治疗前，菌斑指数(plaque index，PLI)、牙龈指数(gin- gival index，GI)、受试部位的探诊深度(probing depth，PD)及附着丧失(attachment loss， AL)均无明显差异(P＞0．05)，治疗6个月后复查，两组患者PD，AL有显著性差异(P＜0．001)。提示六味地黄丸口服配合常规牙周基础治疗对肾气虚损型牙周炎有明显的改善作用[29]。
八、眼科
干眼 将332例干眼患者分两组。对照组组180例，患者滴泪然滴眼液，观察组152例患者在滴眼液的基础上口服六味地黄丸加味中药，观察用药前及用药后30天内患者主观症状，客观指标及舌象、脉象变化。结果观察组患者主观症状、客观指标及舌象、脉象的改善均优于对照组(P＜0．05)[30]。
九、皮肤科
黄褐斑 对本病属肾阴虚者，给予六味地黄丸6g，早晚各服1次；属肝郁气滞者，给予逍遥丸6g，早晚各服1次；两者皆有者，早服六味地黄丸，晚服逍遥丸，半个月为1疗程。服药期间避免日晒。治疗黄褐斑167例(其中女154例，男13例；年龄19～40岁；病程6个月至18年，多在3年以内)，均为门诊初诊或长期服用维生素C，外用5％白降汞软膏及2％氢醌霜和增白化妆品无效者。结果痊愈57例，显效88例，有效14例，无效8例；总有效率达95％。痊愈病例最短服药1个疗程[31]。
【实验研究】
一、成分研究
用荧光分光光度法测定了六味地黄汤中六味药材及其煎剂，以及方中组成药物的5种不同配伍的煎剂和全方煎剂的硒含量。结果表明：熟地和山药均有明显的富集硒的作用，硒在各药材通煎液中的溶出率约为30％～40％。而硒具有刺激免疫蛋白及抗体生成的生物功能，因而在考虑到六味地黄汤的补益作用时，不可忽视它的较高的硒含量[32]。王喜军等初步确定所分离得到的六味地黄丸的血中移行成分是六味地黄丸补肾的药效物质基础，其中以莫诺苷，獐牙菜苷和马钱子苷的作用最为明显，是补肾的核心成分[33]。
二、药理研究
1．对缺血-再灌注损伤的保护 观察六味地黄丸对缺血-再灌大鼠梗塞区的影响，结果发现在冠状动脉闭塞1小时后再灌23小时的大鼠，其梗塞区／(灌流区+梗塞区)即[I／R+I]为40．4％±1．6％；灌流区／心室即(R／V)为19．1％±1．4％。大鼠灌服本方后， I／(R+I)及R／V分别下降了32％和增加了27％，提示本方能明显缩小缺血再灌大鼠心肌的梗塞区，增加灌流区，即能一定程度地阻止或延缓心肌坏死。结扎大鼠左冠状动脉15分钟，梗塞区SOD活性下降了50％，MDA含量则增加了96％。大鼠灌服本方后，以上2项指标的变化得到明显抑制，但对抗MDA升高的作用较阳性药普萘洛尔弱。缺血15分钟后的肾、脑组织中SOD活性分别下降59％及32％，MDA含量分别增加31．7％及33％。本方能明显保护缺血肾组织上SOD活性，但对缺血肾组织中MDA含量及脑组织中SOD、MDA均无明显的保护作用，对小鼠常压缺氧15分钟后肾、脑组织中SOD活性及MDA含量亦无明显的保护作用[34]。
缺血心肌再灌注损伤的一个重要结果是恶性心律失常。实验表明，六味地黄汤能够显著对抗Langendorff灌流大鼠心脏低灌-再灌注诱发的心律失常，使室颤发生率降低50％，持续时间缩短73％，且能明显抑制甲状腺素引起的心脏肥厚，并降低心脏对心律失常易损性的增加，使肥厚心脏低灌-再灌注诱发的室颤发生率由100％降至10％；六味地黄汤能明显抑制肥厚心脏遭受低灌-再灌注损伤引起的组织内SOD的进一步降低及MDA含量的进一步升高，提示六味地黄汤的抗心律失常及对肥厚心脏的保护作用均与其抗氧自由基作用有关[35]。
2．对大鼠血压的影响 对麻醉大鼠经十二指肠给予六味地黄煎剂(设高、低两个剂量组)，对照组给予等量生理盐水，于给药前后每5～10分钟记录血压和心电等变化，以给药前的血压和心率为100％，计算给药后血压和心率的百分值，并与对照组比较。结果发现实验组给予六味地黄煎剂15分钟即有明显降压作用(P＜0．01)，其中低剂量组于给药后35分钟降至最低点，为给药前血压的74％，然后逐渐恢复，至75分钟时为给药前血压的79％；高剂量组在25分钟后血压继续下降，至75分钟时为给药前血压的65％。表明经十二指肠给予六味地黄煎剂对麻醉大鼠有明显的降压作用，但对心率和心电均无明显影响[36]。
3．对血液流变性的影响 以注射氢化可的松及盐酸肾上腺素造成大鼠慢性阴虚血瘀模型，灌胃给予药物处理，于末次给药1．5小时后颈动脉插管放血；分别测定全血粘度、血浆粘度、血沉、红细胞压积、血小板聚集率及粘附率。结果六味地黄汤13．50g、6．75g及3．78g生药／kg均能降低慢性阴虚血瘀证模型大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、血沉、血小板聚集率及粘附率。提示六味地黄汤具有改善慢性阴虚血瘀证模型大鼠血液流变性的作用[37]。
4．对实验动物血糖水平的影响 六味地黄汤能增加小鼠肝糖元的含量，明显降低实验性高血糖小鼠的血糖水平，但对正常小鼠血糖水平无明显影响，在大鼠口服糖负荷试验中对糖耐量有明显的改善作用[38]。另有报道，观察六味地黄丸全方及其5种不同的药物组合对小鼠血糖和肝糖元的影响，具体药物组合如下：(1)组：六味地黄汤全方按8∶4∶4∶3∶3∶3配制；(2)组：熟地、山茱萸、山药(2∶1∶1)；(3)组：泽泻、丹皮、茯苓(1∶1∶1)；(4)组：熟地、泽泻(8∶3)；(5)组：山茱萸、丹皮(4∶3)；(6)组：山药、茯苓(4∶3)。结果：(2)、(5)、(6)组小鼠血糖水平低于对照组，差异明显，(2)组最明显；而(1)、(3)、(4)组与对照组无显著差异；(1)、(2)、(4)、(5)组糖元均有升高，(1)组最明显；(3)、(6)组无差异[39]。
将自发性2型糖尿病大鼠OLETF鼠40只，随机分为六味地黄丸干预组和对照组；LE- TO鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2．4mg／(kg·d)灌胃给药，其余两组以等量清水灌胃。定期OGTT试验，监测各组大鼠摄食及体重增长情况，每周称量大鼠体重和摄食量。于8、32和40周龄时分批宰杀大鼠。检测血浆胰岛素。结果对照组和干预组OLETF鼠摄食量显著高于LETO组(P＜0．01)。对照组和干预组OLETF鼠体重从第6周开始显著高于LETO组(P＜0．05)。干预组血浆胰岛素显著低于对照组(P＜0．05)，与LETO组相比差异无显著性(P＞0．05)。提示六味地黄丸能够显著降低 OLETF鼠血糖升高程度，延缓高血糖的出现；六味地黄丸能够显著降低血浆胰岛素[40]。金氏等也发现本方可较明显降低血糖，有效控制体质量，改善胰岛素抵抗[41]。本方与双(α-呋喃甲酸)氧钒联合使用对糖尿病大鼠还有减毒增效的作用[42]。
将Wistar大鼠尾静脉注射四氧嘧啶复制糖尿病动物模型。将成模的糖尿病大鼠按血糖和体质量随机分为糖尿病组、六味地黄丸组，同时设立正常对照组，并分别给予蒸馏水和六味地黄丸灌胃6周，每3周测量体质量1次，6周后测定空腹血糖，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)。结果糖尿病组大鼠体质量下降，血糖显著升高，TC、TG、LDL-C含量显著增加，补充六味地黄丸后，体质量逐渐增加，血糖显著下降，TC、TG、LDL-C含量显著降低。提示六味地黄丸能增加糖尿病大鼠体质量，对其糖、脂代谢有一定的改善作用[43]。
5．抗肿瘤 本方对于丝裂霉素的制癌作用具有增强作用，能够显著延长肿瘤小鼠的生存期，若从方中除去地黄、山药、泽泻、茯苓时则无延长生存期效果，生药单独投予时，茯苓的延长生存期效果最强[44]。另据报道，本方能降低正常的和化学诱变的动物骨髓多染细胞微核出现率；连续投药60周后，动物肿瘤的自发率随用药剂量增大而降低，其中大剂量组的自发率明显低于对照组(P＜0．01)，说明本方对突变和癌变均具有一定的防护作用[45]。HSV-tk／GCV自杀基因治疗系统联合六味地黄丸对杀伤肿瘤细胞具有协同增效作用[46]。
6．对免疫功能的影响 本方可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，吞噬率及吞噬指数均显著高于对照组，对体液免疫亦显示增强作用[47]。并可显著提高老年小鼠的细胞免疫功能，抑制小鼠水浸应激与异丙肾上腺素所致的腹腔巨噬细胞活性自由基产生亢进，由此推测其作用机理可能与交感神经末梢所释放的儿茶酚胺类样物质有关，提示中医补益方剂在提高机体免疫功能的同时还可抑制产生亢进的活性自由基[48，49]。高氏等发现六味地黄丸可激活造血干细胞，通过升高骨髓中造血干细胞的数量和增殖能力提高造血机能，以达到提高免疫功能的作用[50]。
7．保肝减毒 本方对四氯化碳中毒小鼠的SGPT活性升高有明显降低作用，且灌胃7天组作用强于灌胃2天组；并能显著降低强的松龙诱发和硫代乙酰胺诱导的SGPT活性的升高，对正常小鼠的SGPT活性无明显影响；同时进一步观察到六味地黄煎剂给药组与四氯化碳中毒小鼠血清温孵后，对SGPT活性无明显影响，表明给药后体内并不存在直接抑制SGPT活性的物质，提示六味地黄水煎剂对SGPT活性的降低作用并非由于直接抑制 SGPT活性。研究还发现，六味地黄水煎剂能明显促进四氯化碳中毒小鼠对溴磺酞钠(BSP)的排泄，提示其有助于恢复和改善肝脏的正常解毒排泄功能。此外，本方还能明显缩短正常小鼠和四氯化碳中毒小鼠戊巴比妥钠的睡眠时间，提示六味地黄水煎剂可能具有酶诱导作用[51]。
应用六味地黄汤加味，观察豚鼠庆大霉素耳中毒的防护作用，结果发现服用本方的动物全身状况比对照组为佳，听觉功能受损程度较轻，耳廓反射阈值提高较少，耳蜗微音器电位(CM)与听神经动作电位(N1)下降程度低于对照组。从内耳听觉功能测定结果亦证明本方能明显减轻硫酸庆大霉素的耳毒性[52]。还有人通过观察听觉细胞和前庭部分的病理变化，研究本方对硫酸庆大霉素造成的豚鼠听觉损害的保护作用，发现六味地黄丸加鸡血藤、生甘草的水煎浓缩液，能部分减轻庆大霉素对豚鼠内耳听觉和前庭的毒性作用[53]。
选出具正常性动周期的雌性大鼠45只，随机分为3组：治疗组(雷公藤多苷与六味地黄丸联合应用)、对照组(雷公藤多苷组)、空白组，均喂养30天后解剖。结果治疗组与对照组比较性动周期延长，雌、孕激素水平增高，雌性生殖器官重量增加，bax、p53和fas表达上调不明显，与空白组比较无明显差异(P＞0．05)。卵泡数量增多，卵泡成长过程活跃，成熟卵泡多，体积大，颗粒细胞层次多，卵泡液含量多；黄体数量多，发育良好，卵母细胞透明带(ZP)未见明显改变。提示六味地黄丸可拮抗雷公藤致雌鼠生殖系统的毒副作用[54]。本方对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性具有一定的诱导作用[55]。
8．抗衰老 以D-半乳糖致亚急性衰老小鼠为模型，同时给予六味地黄汤治疗，6周后以全面观察六味地黄汤对运动能力的影响及机制。结果六味地黄汤能有效延长衰老小鼠的游泳力竭时间、提高衰老小鼠的学习记忆成绩，不同程度提高衰老小鼠心、脑、骨骼肌中的 SOD、Na+-K+-ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，降低心肌细胞、骨骼肌细胞内Ca2+、MDA含量[56]。
9．对内分泌的调节作用 肾阴虚模型小鼠在服用药物一周后，取血测定血浆促肾上腺激素释放激素(CRH)、促肾上腺激素(ACTH)、皮质酮(CorT)含量。结果六味地黄汤生物制剂可明显降低肾阴虚模型小鼠血浆CRH、ACTH、CorT含量水平，与传统六味地黄汤组有显著性差异(P＜0．05)。结论是六味地黄汤生物制剂对肾阴虚模型小鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴有明显的调节作用，其作用优于传统的六味地黄汤[57]。
去卵巢手术处理可以增强大鼠吗啡镇痛耐受的形成，给予六味地黄丸具有逆转作用。六味地黄丸调节ER α基因在去卵巢大鼠脑组织中的表达，有类雌激素样作用，提示六味地黄丸可能通过调节下丘脑垂体性腺轴的功能影响吗啡镇痛耐受[58]。
10．改善脑发育 采用怀孕小鼠被动吸烟复制宫内发育迟缓模型，动物随机分为3组，分别给予蒸馏水、黄芪和六味地黄汤，于孕19天处死母鼠，计数总胚胎数、活胎数、吸收胎数、死胎数，称量活胎体质量和脑质量，观察胎鼠大脑显微结构和细胞凋亡情况。结果，被动吸烟可使孕鼠死胎数、吸收胎数增加，仔鼠脑发育迟缓，脑内细胞凋亡较正常仔鼠增加；黄芪、六味地黄汤能减少死胎、吸收胎数，增加仔鼠体质量与脑质量，一定程度改善脑发育，减少凋亡细胞数，与模型组差异有显著性(P＜0．05)，且六味地黄汤组优于黄芪组，比较差异有显著性(P＜0．05)[59]。
11．其他作用 用六味地黄汤煎剂(1∶2．5=ml∶g)滴喂实验性佝偻雏鸡2个月，检测血清钙、磷含量。结果给药组血清钙、磷浓度均高于不给药的佝偻鸡组。X线诊断证明，不给药组的佝偻病患病率高达65．5％，给六味地黄汤组发病率仅为16．7％[60]。另有实验表明，由药物造成肾虚动物模型可加重牙周组织的损害，六味地黄汤对牙周病阴虚模型动物的牙周组织具有保护作用，可修复牙周组织的损害[61]。
12．对六味地黄丸及其不同制剂药理作用的比较研究 有人对本方冲剂与丸剂的药理作用进行了比较，观察指标有：①对麻醉猫血压、心率、心电图的影响；②对大鼠肾上腺内维生素C含量的影响；③对小鼠耐疲劳能力的影响(游泳试验)；④对小鼠血中碳末廓清率的影响。结果表明：上述两种剂型均能明显降低麻醉猫血压，以冲剂作用为强；两者对心率、心电图皆无影响。两种剂型皆可明显降低大鼠肾上腺内维生素C含量，明显增强小鼠耐疲劳能力。冲剂能明显提高小鼠对碳末的吞噬指数，而同剂量的丸剂则作用不明显[62]。又有人观察了六味地黄冲剂、丸剂和汤剂对肾阴虚患者血液中部分指标及临床疗效差异，结果发现，肾阴虚患者血液中cAMP、Zn++、Cu++含量明显高于正常人。用六味地黄冲剂、汤剂、丸剂治疗的肾阴虚患者，血液中cAMP、Zn++、Cu++含量均明显降低，临床肾阴虚症状明显改善，三种剂型效果相同[63]。
【附方】
1．知柏地黄丸(《医方考》卷5，原名“六味地黄丸加黄柏知母方”) 即六味地黄丸加知母(盐炒) 黄柏(盐炒)各二钱(6g) 上为细末，炼蜜为丸，如梧桐子大。每服二钱(6g)，温开水送下。功用：滋阴降火。主治：阴虚火旺证。骨蒸潮热，虚烦盗汗，腰脊酸痛，遗精等。
2．杞菊地黄丸(《麻疹全书》，原名“杞菊六味丸”)即六味地黄丸加枸杞子 菊花各三钱(9g) 上为细末，炼蜜为丸，如梧桐子大。每服三钱(9g)，空腹服。功用：滋肾养肝明目。主治：肝肾阴虚证。两目昏花，视物模糊，或眼睛干涩，迎风流泪等。
3．都气丸(《症因脉治》卷3) 即六味地黄丸加五味子二钱(6g) 用法同上。功用：滋肾纳气。主治：肾虚气喘，或呃逆之证。
4．麦味地黄丸(《体仁汇编》，录自《医部全录》卷331，原名“八味地黄丸”) 熟地黄(酒蒸) 山茱萸(酒浸，去核，取净肉)各八钱(24g) 丹皮 泽泻各二钱(6g) 白茯神(去皮、木) 山药(蒸)各四钱(12g) 五味(去梗) 麦冬(去心)各五钱(15g) 上为细末，炼蜜为丸。每日70丸，空心白汤送下；冬天酒下亦宜。功用：滋补肺肾。主治：肺肾阴虚，或喘或咳者。
以上四方均由六味地黄丸加味而成，用治多种肾阴不足证候。其中知柏地黄丸因加知母、黄柏清热泻火，故有滋阴泻火之功，适宜于肾阴虚火旺，骨蒸潮热，遗精盗汗之证；杞菊地黄丸因加枸杞子滋阴养肝，菊花清肝明目，故有滋阴明目之功，适用于肝肾阴虚，两目昏花，视物模糊之证，现代亦常用于高血压病属肝肾阴虚证者；都气丸因加五味子敛肺止咳，故有补肾纳气之功，适用于肾阴亏损，肾不纳气之喘咳气逆；麦味地黄丸原名八味地黄丸，后世医著引用时又有多种名称，如加味地黄丸、八仙长寿丸(《痘疹传心录》卷15)、冬味地黄丸(《胎产心法》卷上)、八仙长寿丹(《医钞类编》卷13)、麦味丸(《全国中药成药处方集》)等，本方因在六味地黄丸基础上又加麦冬润肺养阴，五味子敛肺止咳，故有滋补肺肾，止咳平喘之功，适用于肺肾阴虚之喘嗽。
参考文献
[1]师晓华．六味地黄汤治疗1期高血压103例[J]．甘肃中医，2008，21(3)：26．
[2]陈国庆，赖文妍，陈康，等．六味地黄丸协同卡托普利治疗老年原发性高血压的临床研究[J]．海南医学院学报，2008，14(4)：357-358，360．
[3]张育彬．六味地黄丸对原发性高血压患者β2-微球蛋白的影响[J]．甘肃中医，2007，20(9)：54-55．
[4]段敏．六味地黄汤加味治疗心功能不全后期的高凝状态[J]．内蒙古医学杂志，2008，40(3)：369-370．
[5]傅理均，梁伟霞．加味六味地黄丸治疗慢性原发性血小板减少性紫癜30例[J]．浙江中医杂志，2008，43(11)：640．
[6]葛香芹．六味地黄汤加味治疗慢性乙型肝炎50例疗效观察[J]．华夏医学，2007，20(6)：1229-1230．
[7]惠铭先．丽珠肠乐联用六味地黄丸治疗老年功能性便秘56例疗效观察[J]．河南职工医学院学报，2008，20(2)：168-169．
[8]姜廷良．六味地黄汤防治肿瘤的实验研究[J]．中医杂志，1983，(6)：71．
[9]林宝福．六味地黄汤加减治疗Ⅳ期胃癌35例[J]．浙江中医学院学报，1993，17(6)：13．
[10]王文海，周荣耀，吴丽英，等．六味地黄合四君子汤对原发性肝癌介入术后患者细胞免疫功能的调节作用[J]．辽宁中医杂志，2006，33(10)：1225-1227．
[11]代点云．六味地黄丸加减治疗2型糖尿病临床研究[J]．医药论坛杂志，2008，29(18)：85-86．
[12]王玺坤．六味地黄汤加减治疗中老年男性部分雄激素缺乏综合征的临床对照研究[J]．新中医，2008，40(6)：43-44．
[13]刘云云．六味地黄汤治疗慢性肾小球肾炎60例[J]．实用中医内科杂志，2008，22(4)：43-44．
[14]翟炜，陈泽奇．加味六味地黄汤结合三联疗法治疗慢性肾小球肾炎47例临床观察[J]．中医药导报，2008，14(5)：40-41．
[15]张甲龄，魏幼宁．六味地黄汤重用山萸肉治疗慢性肾功能衰竭12例[J]．实用中医内科杂志，1993，7(3)：142．
[16]李爱军，刘延杰，任朋顺．六味地黄汤加减治疗慢性肾衰竭尿毒症临床观察[J]．河北中医，2008，30(5)：478-479．
[17]孙琳，陈旭峰．六味地黄口服液减轻化疗毒副反应的临床分析[J]．浙江中医学院学报，1992，16(1)：29．
[18]魏素芳．加味六味地黄汤治疗乳腺增生病90例[J]．广西中医药，2008，31(4)：39．
[19]杨晋原．六味地黄汤加减治疗更年期综合征46例[J]．山西中医，2007，23(4)：27．
[20]彭姝峰．加味六味地黄汤治疗绝经后骨质疏松症的研究[J]．现代中西医结合杂志，2007，16(31)：4592-4593．
[21]王春霞，李永伟．六味地黄汤加减治疗免疫性不孕症153例疗效观察[J]．新中医，2008，40(2)：24-25．
[22]匡凤明．六味地黄丸加味治疗小儿汗证50例疗效观察[J]．云南中医中药杂志，2008，29(3)：19-20．
[23]钱嘉颖．中医药治疗男性不育症[J]．陕西中医，1983，4(1)：13．
[24]李文甫，殷东风．六味地黄汤加味治疗慢性前列腺炎30例[J]．实用中医内科杂志，1988，2(1)：53．
[25]王家骥．六味地黄汤加减治疗慢性前列腺炎[J]．中医杂志，1981，(12)：941．
[26]崔尚志．六味地黄丸治疗慢性喉喑30例临床疗效观察[J]．黑龙江中医药，1988，(4)：6．
[27]童丽平，冯健．六味地黄口服液治疗复发性口疮[J]．临床医学，2008，28(7)：87-88．
[28]周文标，王晓凤．加减六味地黄汤治疗妇女更年期灼口综合征98例[J]．光明中医，2008，23(9)：1316．
[29]高振．六味地黄丸配合牙周基础治疗对肾气虚损型牙周炎临床疗效分析[J]．时珍国医国药，2008，19(5)：1218-1219．
[30]郑芳，张向阳．六味地黄丸加味治疗干眼152例临床观察[J]．中国医药指南，2008，6(24)：263-264．
[31]余土根，王莉．六味地黄丸、逍遥丸治疗黄褐斑167例疗效观察[J]．浙江中医学院学报，1992，16(3)：20．
[32]林似兰，赵陆华，严永清．六味地黄汤中抗癌元素的研究[J]．中国中药杂志，1991，16(1)：31．
[33]王喜军，张宁，孙晖，等．六味地黄丸血中移行成分对氢化可的松致大鼠肾虚动物模型的保护作用[J]．中国实验方剂学杂志，2008，14(2)：33-37．
[34]戴德哉，荣沛，安鲁凡，等．六味地黄煎剂对心、肾、脑缺血的实验治疗[J]．中国药科大学学报，1990，21(5)：276．
[35]安鲁凡，戴德哉．六味地黄汤实验治疗离体心脏低灌-再灌注心律失常及心肌病诱发心律失常[J]．中药药理与临床，1995，(3)：1．
[36]王秋娟，后德辉，慕海鹰，等．六味地黄煎剂对高血脂、耐缺氧及麻醉动物血压的影响[J]．中国药科大学学报，1989，20(6)：354．
[37]叶宏军，卞慧敏，张启春，等．六味地黄汤对阴虚血瘀证模型大鼠血液流变性的影响[J]．中国血液流变学杂志，2008，18(1)：14-16．
[38]刘保林，朱丹妮，严永清．六味地黄汤对实验动物血糖水平的影响[J]．南京中医学院学报，1993，(4)：32．
[39]刘保林，温文清，朱丹妮，等．六味地黄汤及其组方对小鼠血糖和肝糖元的影响[J]．中国中药杂志，1991，16(7)：437．
[40]钱毅，薛耀明，李佳，等．六味地黄丸对OLETF鼠胰岛素抵抗的影响[J]．广东医学，2008，29(3)：371-373．
[41]金智生，杨世勤，潘宇清，等．六味地黄丸对实验性糖尿病大鼠胰岛素敏感性影响[J]．甘肃中医学院学报，2008，25(1)：9-12．
[42]杨琳，冯莉，卢斌，等．双(α-呋喃甲酸)氧钒与六味地黄丸联合应用对糖尿病大鼠减毒增效作用的实验观察[J]．天津中医药大学学报，2008，27(2)：78-90．
[43]谭俊珍，李庆雯，范英昌，等．六味地黄丸对糖尿病大鼠血糖和血脂的影响[J]．天津中医药大学学报，2007，26(4)；196-198．
[44]横田正实．六味地黄丸对丝裂霉素(MMC)的制癌作用增强效果[J]．国外医学中医中药分册，1990，12(6)：366．
[45]赵良辅，严述常，张玉顺，等．六味地黄汤对诱变和自发肿瘤的抑制作用[J]．中西医结合杂志，1990，10(7)：433．
[46]杜标炎，张爱娟，谭宇蕙，等．自杀基因系统联合六味地黄丸对肝癌细胞杀伤的协同作用[J]．广州中医药大学学报，2008，25(4)：319-324．
[47]刘叔仪，庞玉滨，赵玉亮，等．六味地黄汤及金匮肾气汤对小鼠免疫功能的影响[J]．中西医结合杂志，1990，10(12)：720．
[48]李顺成．六味地黄汤及杞菊地黄汤对老年小鼠免疫衰老的调整作用[J]．中成药研究，1990，12(10)：28．
[49]钱瑞琴，前田利男，李顺成．六味地黄汤、八味地黄汤调整小鼠腹腔巨噬细胞活性自由基的机理研究[J]．中药药理与临床，1993，9(5)：4．
[50]高冬，郑良朴，林久茂，等．六味地黄丸对老年小鼠造血千细胞影响的实验研究[J]．中药材，2008，31(2)：251-254．
[51]谢卓丘，朱晓春，刘国卿．六味地黄煎剂对小鼠实验性肝损伤的保护作用[J]．中国药科大学学报，1989，20(6)：351．
[52]阚天秀．六味地黄汤加味对实验性耳中毒的防护作用[J]．中成药研究，1990，12(9)：26．
[53]庄剑青，张美莉，曾兆麟，等．六味地黄汤加味预防豚鼠庆大霉素内耳毒性的研究[J]．中国中药杂志，1992，17(8)：496．
[54]张宏博，刘维，房丹，等．六味地黄丸拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的实验研究[J]．辽宁中医杂志，2007，34(9)：1325-1326．
[55]魏玉辉，秦红岩，段好刚，等．六味地黄丸对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性的影响[J]．中国医院药学杂志，2008，28(19)：1665-1668．
[56]刘萍，丁玉琴，王爱梅，等．六味地黄汤对D-半乳糖致衰老小鼠运动能力的影响[J]．中国医药导报，2008，5(11)：16-18．
[57]王德秀，胡旭光，臧建伟，等．六味地黄汤生物制剂对肾阴虚小鼠HPA轴的调节作用研究[J]．陕西中医，2008，29(3)：374-375．
[58]李小艳，刘涛．六味地黄丸对去卵巢雌性大鼠吗啡耐受性的影响[J]．同济大学学报(医学版)，2008，29(2)：24-27．
[59]蔡光先，刘柏炎，陈奕安．六味地黄汤对宫内发育迟缓胎鼠脑发育的影响[J]．中华中医药杂志，2007，22(9)：642-644．
[60]尹永诜，李恩，赵玉庸，等．滋阴补肾药对鸡佝偻病钙磷代谢的影响[J]．中西医结合杂志，1987，7(7)：423．
[61]蔡家骏，张连春．六味地黄汤对实验性肾虚动物牙周组织的影响[J]．中西医结合杂志，1990，10(5)：295．
[62]赵树仪，周连发，祝君梅，等．六味地黄冲剂与六味地黄丸药理作用比较[J]．中草药，1991，22(4)：165-167．
[63]朱秀英，何树庄，徐凯建，等．六味地黄冲剂与六味地黄汤、丸剂对肾阴虚病人血液中部分指标及临床疗效的对比研究[J]．中药药理与临床，1995，(3)：44．